1918年 1918年大流感，留给我们的并不只有恐惧和死亡丨科学史

1918年，第一次世界大战结束时，由甲型H1N1流感病毒引起的“西班牙流感”大流行席卷美洲、欧洲、亚洲甚至爱斯基摩人聚居区，造成全球5亿多人感染，约5000万至1亿人死亡，堪称人类历史上最严重的疫情。

大流行期间满是士兵的医院病房(来源:大流行:致命瘟疫的史诗)

100年后的今天，虽然人类还没有完全战胜流感，但季节性流感的死亡率与1918年大流行(感染者死亡率超过2.5%)相比，不到0.1%。这是因为我们的免疫系统在一定程度上一直在防御流感病毒，另一方面，我们多年来也制定了一系列有效的措施来对抗流感。值此“西班牙流感”大流行100周年之际，边肖介绍了人类在过去100年抗击流感的道路上取得的成就。

病原体分离及研究技术进展

大流行性流感爆发后，人们一直在努力寻找导致西班牙流感的病原体。一种叫做流感嗜血杆菌的细菌曾被认为是导致流感的病原体。直到1930年，美国洛克菲勒医学研究所的理查德·肖普(Richard Shope)才从猪身上分离出第一株流感病毒。1933年，由威尔森·史密斯(Wilson Smith)、克里斯托弗·霍华德·安德烈斯爵士(Christopher Howard Andrewes)和帕特里克·普莱费尔·莱德劳爵士(Patrick Playfair)领导的英国研究小组分离出了第一种人类流感病毒，证实了流感的病原体是一种病毒。

人类流感病毒的发现者克里斯托弗·霍华德·安德雷韦斯博士在他的实验室工作(图片来源:世卫组织网站)

1935年，澳大利亚病毒学家和免疫学家弗兰克·麦克法兰·布尔内特建立了一种从鸡胚中分离和繁殖流感病毒的方法。这项技术已成为分离和繁殖流感病毒的标准实验室工作程序，并已广泛用于流感疫苗的生产。

弗兰克·麦克法兰·布尔内特爵士提出了抗体形成的“克隆选择”理论和获得性免疫耐受理论，并与彼得·布莱恩·梅达尔一起获得了1960年诺贝尔生理学或医学奖。(来源:百度百科)

1943年，科学家首次用电子显微镜观察了流感病毒的整体结构。随着电子显微镜的发展以及冷冻电镜和扫描电镜的出现，流感病毒颗粒的结构和组成得到了清晰的描述。

电子显微镜下的流感病毒颗粒。(资料来源:现场病毒学，第六版)

1981年，伊恩·威尔逊(Ian Wilson)等人利用X射线结晶学分析了流感病毒表面抗原血凝素(HA)的近原子分辨结构，首次看到病毒膜蛋白的精细结构。两年后，彼得·科尔曼等人分析了流感病毒神经氨酸酶(NA)的结构。之后，一系列内部蛋白质的结构被解析，使得基于蛋白质的精细结构研究功能和设计药物成为可能。

2000年，Erich Hoffmann等人建立了目前广泛使用的流感病毒8质粒反向遗传学系统，通过构建病毒感染性cDNA分子克隆，在易感细胞中重新包装病毒样颗粒或活病毒。这项技术使人们能够在DNA分子水平上对流感病毒基因组进行体外操作，极大地促进了对流感病毒结构和功能的研究，大大缩短了流感疫苗的开发周期。

2005年，特伦斯·图姆佩等人利用从西班牙流感患者尸体和组织样本中获得的基因序列，成功包装了1918年大流行的病毒，使人们对引起1918年大流行的病毒的特征及其引起的宿主反应有了更深入的了解。

疫苗的使用

流感疫苗接种是预防流感最有效的方法，可以显著降低流感风险和严重并发症。1935年，小托马斯·弗朗西斯(Thomas Francis Jr .)和他的同事开发了世界上第一种流感疫苗，一种由鸡胚制成的甲型流感病毒单价灭活疫苗。经过一系列测试和评估，这种疫苗于20世纪40年代开始在美国使用。

工作人员在无菌手术室将流感病毒接种到鸡胚尿囊腔内进行病毒繁殖，扩增后的病毒灭活后用于生产流感疫苗。(来源:世卫组织网站)

随后，科学家发现流感病毒表面的主要抗原HA和NA蛋白可以发生抗原转化和抗原漂移，导致疫苗失效。人们开始根据流行毒株调整疫苗毒株。自1973年以来，世界卫生组织(WHO)每年都根据监测系统的结果推荐疫苗株，供各国参考和生产。

目前最常用的三价全病毒裂解疫苗含有两种甲型流感病毒(H1N1和H3N2)和一种乙型流感病毒(维多利亚或山形)。

抗流感药物的研究与开发

M2离子通道抑制剂金刚烷胺是第一种用于抑制流感病毒的抗病毒药物，1966年由美国批准用于预防和治疗人体内的甲型流感病毒。目前，由于大多数季节性甲型流感病毒对这些药物具有耐药性，且这些药物不能预防和治疗乙型流感病毒，世卫组织专家建议停止使用现有的M2离子通道抑制剂作为抗流感药物。

神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和扎那米韦于1999年被批准在美国上市。对甲型和乙型流感病毒有效，是目前最有效的抗流感药物，为大流行性流感和季节性流感的防治提供了重要保障。

这两种药物的开发得益于NA蛋白的结构研究，是基于结构的药物设计最成功的例子。扎那米韦口服吸收率低，需要通过特殊吸入器吸入，限制了其规模化使用。近年来，奥司他韦的广泛使用导致耐药菌株频繁出现。

目前使用最广泛的抗流感药物——奥司他韦(达菲)(图片来自互联网)

为了更好地对抗流感病毒，各国都在加紧研发新型抗流感药物。目前，神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦和拉那米韦，法匹拉韦(T-705)，一种广谱抗病毒药物的核糖核酸依赖的核糖核酸聚合酶抑制剂，和xofluza，一种帽依赖的核酸内切酶抑制剂在5’端的宿主基因，已被批准在日本和其他国家上市

这些药物有的能有效抵抗奥司他韦耐药的流感病毒，有的在临床试验中显示出更有效的抗流感功效，为替代药物和联合药物提供了希望。

诊断测试技术的创新

目前病毒检测方法很多，其中真核细胞或鸡胚中病毒的分离培养是病原体诊断的金标准，但需要几天时间。

逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)是检测呼吸道样品中流感病毒核酸的首选方法，因为它耗时短(一般在4-6小时内即可获得结果)，可以一次检测多个样品，特异性好，灵敏度高，可以区分病毒类型和亚型。

依靠抗原-抗体反应的病毒抗原检测方法可以在5-30分钟内提供结果，但其灵敏度和准确性远不如核酸检测。

此外，基因测序技术的革命使得通过基因检测评估严重流感的风险成为可能。

医学药物和技术的进展

1928年，亚历山大·弗莱明发现了青霉素，它使人类找到了一种强大的杀菌药物——抗生素。抗生素本身不能治疗流感病毒感染，但在治疗流感引起的继发性细菌性肺炎中发挥重要作用，继发性细菌感染往往是导致严重感染和死亡的原因。

严重流感患者可能死于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和/或多器官衰竭。氧疗、机械通气甚至人工肺膜、激素治疗和免疫治疗不能治疗流感感染，但可以维持患者的生存，为疾病治疗赢得更多时间。

医学药物和技术的这些进步，为提高流感患者尤其是重症流感患者的生存率做出了巨大贡献。

国家和国际公共卫生体系的形成

1918年大流行导致的公共卫生系统瘫痪和社会恐慌也引起了各国对公共卫生系统应急能力和流感监测网络建立的重视。1948年，世卫组织临时委员会决定设立世卫组织全球流感计划，并于1948年在伦敦设立世界流感中心，以收集、分离和鉴定流感病毒，开发实验室诊断方法，建立全球实验室网络，并传播相关研究信息。

自1918年以来，世卫组织建立的全球流感监测网络在三次全球流感大流行的预警、疫苗生产和国际合作以及H5N1和H7N9禽流感爆发等其他事件中发挥了重要作用。

自1918年以来，全民健康教育受到重视并得到普及。公共卫生系统的干预和流感预防知识的普及，在几次流感大流行的早期，特别是在不生产疫苗的阶段，对控制和延缓大流行的蔓延起到了积极作用，为疫苗和药物的生产和运输赢得了时间。

2009年预防甲型H1N1流感大流行海报(图片来自互联网)

自1918年以来，人类对流感的基础和临床研究取得了显著成就，形成了相对成熟的公共卫生体系，大大提高了流感患者的存活率。虽然人类目前无法像天花、脊髓灰质炎那样消灭流感，但我们仍在朝着这个目标努力。未来的研究方向包括:广谱疫苗、新型抗流感药物、更准确高效的预警系统、更有效的诊断和治疗方案...我相信在不久的将来，人类终将战胜流感病毒。