重组人血小板生成素重组人血小板生成素在中国治疗肿瘤化疗导致的血小板减少症的成本-效果分析

1李2宣建伟3

1.上海圣特尼制药科技有限公司；

2.复旦大学公共卫生学院；

3.中山大学医学经济研究所

[摘要]目的比较重组人血小板生成素和白细胞介素-11治疗化疗后血小板减少症的成本-效果。方法通过MEDLINE、EMBASE和Cochrane文库的文献检索和专家问卷调查获得相应数据，建立成本-效果分析模型，比较重组人血小板生成素和白细胞介素-11治疗化疗后血小板减少症的成本-效果值。结果与白细胞介素-11相比，重组人血小板生成素可减少52%的严重血小板减少。重组人血小板生成素和白细胞介素-11治疗化疗后血小板减少症的总费用分别为8529.3元和6814.8元，费用差异为1714.5元，增量成本-效果比为3297.0元/%，低于化疗后血小板减少症的平均治疗费用。重组人血小板生成素降价10%的敏感性分析表明模型结果稳定。结论与白介素-11治疗化疗后血小板减少症相比，重组人血小板生成素具有更高的性价比优势。

【关键词】重组人血小板生成素；白介素-11；化疗后血小板减少；成本效益分析

癌症化疗最常见的毒副作用之一是骨髓功能下降，导致红细胞、白细胞和血小板减少。近年来，随着新药的批准，化疗后中性粒细胞减少和贫血有所减少，而血小板减少仍然是一个重要的临床问题，存在着未得到满足的医疗需求。虽然血小板输注可以提供暂时的解决办法，但不能解决血小板减少的根本问题。管理化疗相关的血小板减少症通常涉及减少治疗药物的剂量或延迟治疗。此外，血小板减少也会影响患者的生活质量，大大增加医疗费用。自20世纪60年代以来，血小板减少症和出血并发症之间的高度相关性已得到证实。虽然血小板输注可以降低严重出血并发症的风险，但也存在其他潜在风险，包括输血反应、细菌或病毒感染、宿主疾病感染和严重的同种异体免疫反应。据文献报道，美国因血小板减少症增加的医疗费用为1035 ~ 5328美元/次或周期。

重组人血小板生成素(rhTPO)在2014年版《中国肿瘤化疗所致血小板减少症诊治专家共识》中被推荐为化疗所致血小板减少症的治疗药物[5]。是世界上第一个完成rhTPO临床试验并获准上市的基因工程药物，填补了骨髓三大血细胞系空的空白，具有促进血小板生成的作用。

本研究以中国人群为背景，采用文献检索和全国专家调查的方法，对重组人血小板生成素治疗化疗所致血小板减少症的成本-效果进行比较分析。

1数据和方法

1.1研究方法

1.1.1文献检索

通过计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI，1989-2016年7月)、万方数据知识服务平台(1977-2016年7月)和中国生物医学文献数据库Pubmed(1979-2016年7月)发表的rhTPO和白介素-11(IL-11)治疗实体瘤CIT的所有平行对照试验。

1.1.2专家咨询

在正式调查前采访临床专家，演示问卷的结构和内容。

1.1.3专家问卷调查

拜访临床专家，进行问卷调查。问卷设计包括疾病概况、临床诊疗及用药费用、常见药物不良反应及术后并发症治疗费用、严重不良反应费用。

问卷设计流程:通过文献综述和专家深度访谈设计问卷内容；然后，选取武汉和广州的四位专家进行问卷预调查。根据专家反馈，进一步完善问卷内容和逻辑顺序，最终确定调查用问卷版本。

专家选择:研究者在三个一线城市(上海、北京、广州)和三个二线城市(济南、武汉、成都)进行了专家抽样调查。上述城市代表了不同的城市发展水平和地理分布。研究人员选取在上述城市三级甲等医院工作，有10年以上CIT诊疗经验，每年咨询患者10余名，有重组人血小板生成素治疗CIT临床经验的专家。

将原始问卷数据录入Epidata 2.1b进行检查和清理，取中位数作为模型的计算值。

1.2成本效益模型的构建

根据文献检索和专家问卷调查的结果，最终的成本效益模型如图1所示。在模型基础上，利用TREEAGE软件绘制模型图，利用Excel软件对模型进行编程并输入数据，计算rhTPO治疗肿瘤化疗所致血小板减少症的成本-效果。根据我国专家对肿瘤化疗所致血小板减少症的诊治共识，临床上只需对一级血小板减少症保持密切观察，只需对二级、三级、四级血小板减少症进行治疗，因此本研究的模型图如图1所示。

2.2.2血小板减少症的治疗费用(血小板输注除外)

重组人血小板生成素和白细胞介素-11治疗血小板减少症的比例分别为39.7%和67.6%。四级分别为11.1%和35.2%，三级和四级血小板减少症(不含血小板输注)治疗费用分别为1093元和1741元(问卷计算)，因此总费用分别为627.2元和1351.7元。见表3。

2.2.3血小板减少引起出血的治疗费用(血小板输注除外)

根据问卷调查结果，ⅲ、ⅳ级体表出血患者的出血概率分别为5%和15%，ⅲ、ⅳ级器官出血患者的出血概率分别为1%和6%。根据两种药物治疗CIT的概率可以得出，rhTPO治疗体表出血和器官出血的概率分别为3.7%和1.1%，IL-11治疗体表出血和器官出血的概率分别为8.7%和2.8%。根据问卷调查，两个不同出血部位的治疗费用分别为1513元和7646元。所以在CIT的治疗中，使用rhTPO治疗出血的费用是140.1元，而使用IL-11治疗出血的费用是345.7元。见表4。

2.2.4血小板输注费用

根据专家问卷调查结果，血小板输注费用由出血治疗费用和输注费用组成，次均血小板输注费用的计算涉及下一周期无效血小板输注费用。

2.2.4.1出血治疗费用

通过问卷调查获得出血概率和出血治疗费用。根据重组人血小板生成素(rhTPO)和白细胞介素11(IL-11)治疗的CITⅲ度和ⅳ度血小板减少症的比例以及不同出血部位的出血概率，可以得出结论:重组人血小板生成素(rhTPO)治疗CIT引起ⅲ度和ⅳ度表面出血的概率分别为2.0%和1.7%，ⅲ度和ⅳ度器官出血的概率分别为0.4%和0.7%。然而，用白介素-11治疗CIT的概率为3.4%，5.3%，引起CIT诱导的ⅲ度和ⅳ度器官出血的概率为0.7%，2.1%(表5)。结合出血治疗费用(血小板输注费用除外)，rhTPO和IL-11治疗CIT体表出血的平均费用分别为55.2元和131.0元，治疗器官出血的平均费用分别为81.3元和213.2元。

2.2.4.2血小板平均输注成本

根据问卷调查，下一周期化疗失败的概率分别为7.5%和10.0%，rhTPO输注在三度和四度血小板减少症中失败的概率分别为3.0%和1.1%，IL-11输注无效率分别为5.1%和3.5%(表6)。根据问卷调查结果分析，下一周期无效化疗治疗费用为10 898元，因此TPO和IL-11治疗CIT时，下一周期无效输注费用分别为445.5元和936.3元，总费用为1381.7元。

根据问卷调查，单位血小板成本1800元，血小板输注相关成本385元，血小板输注风险成本2929元。可以得出结论，亚平均血小板输注费用为5114元，而rhTPO和IL-11治疗下一周期CIT化疗无效费用分别为445.4元和936.3元，因此rhTPO和IL-11治疗血小板输注总费用分别为5559元

根据rhTPO和IL-11治疗ⅲ、ⅳ度血小板减少症的比例、血小板消耗量和使用概率(表6)，可以得出rhTPO和IL-11治疗ⅲ、ⅳ度血小板减少症的第二次平均血小板输注概率分别为19.0%和48.7%，第二次平均血小板输注费用分别为1058.5元和2948.5元。此外，rhTPO和IL-11治疗出血的总费用分别为136.5元和344.2元，rhTPO和IL-11治疗CIT的总输注费用分别为1195.0元和3292.7元。

2.2.5不良反应成本

根据文献综述和专家调查，重组人血小板生成素和白细胞介素-11在治疗CIT中可能出现的不良反应有发热、头痛、畏寒、呕吐、肌肉关节痛、水肿、心脏毒性和结膜充血。各种不良反应的发生率和治疗费用均来自问卷调查。通过总结结果，发现重组人血小板生成素和白介素-11治疗cit的不良反应成本分别为6.2和5.33参见表7。

2.3医疗总费用

根据以上分析，rhTPO和IL-11治疗CIT的直接医疗总费用为用药费用、血小板减少症治疗费用(血小板输注除外)、血小板减少症治疗费用(血小板输注除外)引起的出血、血小板输注治疗总费用和不良反应治疗费用之和(表8)。问卷调查显示，rhTPO和IL-11治疗CIT的平均比例分别为50%和50%，因此临床治疗CIT的平均总费用为7672.1元。

2.4增量成本和效果的比较

从表1可以看出，与白介素-11相比，重组人血小板生成素治疗严重血小板减少症的疗效较差，为52.0%。以上中，重组人血小板生成素和白介素-11治疗重症血小板减少症的总成本差为1714.5元，增量成本-效果比(ICER)为3297.0元/%。根据本次问卷调查结果，门诊治疗CIT平均总费用为7672.1元。所以rhTPO治疗CIT是有成本效益的。

2.5敏感性分析

敏感性分析是指在分析中调整一个(或几个)变量的值，然后考察最终结果的变化范围，从而了解研究结果的稳定性和研究结论的保证程度[8]。本研究考虑了rhTPO降价10%和疗效提高5%的模型结果。

场景一:基于rhTPO可能降价的事实，rhTPO降价10%，用灵敏度分析模型模拟降价。降价10%时，rhTPO的药费为5910.6元，治疗CIT的总费用为7879.0元。用白介素-11治疗CIT的总医疗费用不变，因此降低10%后的总费用差为1064.2元，ICER为2046.5元/%。

场景二:假设rhTPO的疗效提高5%，治疗ⅲ级和ⅳ级血小板减少症的疗效分别为44.7%和16.1%，治疗CIT的总费用为9070.3元。IL-11对CIT的疗效不变。疗效提高5%后，总费用差额为2255.4元，ICER为4337.3元/%，仍低于7672.1元。

模型的结果在降低成本和提高疗效两种情况下没有变化，说明模型的结果是稳定的，rhTPO治疗血小板减少症是有成本效益的。

3讨论

根据药物经济学的结果，rhTPO比IL-11具有更好的疗效和安全性，在成本-效果分析方面有积极的研究成果。

RhTPO是近年来新发现的造血生长因子，通过与其特异性受体MpI结合产生生物学效应，参与巨核细胞增殖、分化、成熟和分裂的全过程，形成功能性血小板，应用一周后即可生效；而IL-11只作用于巨核细胞分化早期，应用3周后才起作用。国内外临床研究证明，rhTPO肯定能刺激血小板形成，增加外周血小板数量，促进化疗后血小板恢复，患者耐受性好，安全性高。

白细胞介素-11是治疗血小板减少症的常用药物，但不良反应的发生率相对较高，如水肿、肌肉和关节疼痛、发热、结膜充血和头痛。在IL-11的使用过程中，部分患者还可能出现发热、肌肉关节痛、水肿、头痛、注射部位疼痛、心律失常等不良反应，而rhTPO很少出现上述不良反应。IL-11由于注射后液体潴留导致血容量增加，可诱发房性心律失常。因此，肾功能受损的患者应慎用白介素-11，而老年患者或有心脏病史的患者应慎用白介素-11。特别要注意IL-11治疗过程中可能出现的心脏毒性，包括心源性晕厥、心动过速、房性或室性心律失常等，会危及患者生命。

国产rhTPO与IL-11相比，能明显降低血小板减少的程度和持续时间，更快地促进血小板的恢复。而且患者的不良反应轻微，安全性好。经济研究表明，重组人血小板生成素治疗CIT的成本有限，疗效和安全性更好[16]。在本研究中，ⅲ度和ⅳ度血小板减少症的增量成本-效果比低于阈值，rhTPO在治疗CIT中更具成本-效果。在研究中，使用一定量的重组人血小板生成素可以减少血小板输注。鉴于血液制品来源有限、价格昂贵、存在感染风险，减少血液制品的使用可以相应降低感染风险，减少患者不必要的治疗费用。

本研究的局限性在于缺乏参考数据，几乎所有的成本数据都来自专家问卷访谈。虽然入选的专家都来自覆盖全国各大城市的三级甲等医院，但由于地区和个人的主观影响，专家访谈的结果可能会有偏差。其他药物可以在新药上市前将经济学研究内容加入到临床研究设计中，从而在临床试验的同时收集现实世界中患者的实际成本数据，为后期的经济学研究奠定基础。

4结论

rhTPO与IL-11相比，在治疗化疗后血小板减少症方面具有成本效益优势，可减少血小板输注次数，降低感染风险。

引用

[1]华丹.重组人血小板生成素在骨髓抑制化疗中的应用[J].肿瘤学，2001，15(7增刊8):35-38 .

[2]瓦德汉-拉杰.化疗引起的血小板减少症的治疗:血小板生成剂的现状[J].塞明·希尔，2009，46(1增刊2):26-32。

[3]格雷德斯·拉，弗赖瑞希·EJ，曼特尔.急性白血病患者血小板计数与出血的定量相关性[J].《英国医学杂志》，1962，3(266):905-909。

[4]刘西，斯蒂芬斯·JM，卡皮科·KT，等.癌症患者血液学不良反应的经济负担:一项系统综述[J].临床药物调查，2007，27(6):381-396。

中国肿瘤化疗所致血小板减少症诊治专家共识(2014年版)[J]。中国肿瘤学杂志，2014，36(11):876-879。

俞杰，戴晓芳，刘莉，等。重组人血小板生成素和白介素-11治疗非小细胞肺癌化疗后血小板减少的临床观察[J]。中国肿瘤防治杂志，2009，16(5):374-376。

戴晓芳，俞杰，刘莉，等。重组血小板生成素治疗化疗相关性血小板减少症的临床价值[J]。中国肿瘤学杂志，2008，30(8):623-625。

[8]刘国恩。中国药物经济学评价指南和指南(2015年版)[M]。北京:科学出版社，2015。

[9]库特DJ，贝格利CG。引用该论文王志平，王志平，王志平.血，2002，100(10):3457-3469。