西乐葆 神药诞生记和科研思路：“阿司匹林、西乐葆、芬太尼、乐瑞卡”

)形成R951，我们可以看到R951的镇痛作用比哌替啶进一步增强。之后做了第二次修改版。让桑公司在分子链左侧苯环和哌啶环之间增加了一个CH2基团，为R1187，其镇痛作用小于R951。第三个版本，让桑公司用C-OH取代R951分子链左侧苯环上的C=O基团，形成R1406，即苯吡啶，药效发生了剧烈变化。苯环利定的镇痛作用是吗啡的25倍。

我比较了化学分子结构，R1406是芬太尼的基础版。之后，让桑制药公司用苯乙基()取代哌啶环1位的苯丙醇，用H取代哌啶环4位的甲酸乙酯，并在吡啶环和苯环之间加入丙烯酰胺()结构，最终合成芬太尼。

接下来，我们来说说抗抑郁药。抗抑郁药和镇痛药的关系乍一看并不明显，但很多抗抑郁药，尤其是5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(简称SNRI)、惠氏的文拉法辛(商品名Effexor)和礼来的度洛西汀(商品名Cymbalta)现在也被用作镇痛药。

抗抑郁药之所以能缓解疼痛，首先是因为疼痛是一个极其复杂的药理过程，在这个过程中释放了很多神经递质，主要包括5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱。SNRI阻断了5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收；第二个原因可能更心理。抑郁症患者对疼痛的耐受性较低。

在医院，许多医生都知道纤维肌痛综合征(FMS)，这是一种慢性全身性肌肉疼痛。纤维肌痛通常由压力事件引发，如受伤、情感创伤或严重流感。2009年，美国食品和药物管理局批准森林实验室的SNRI·米尔纳奇普兰(商品名:萨维拉)治疗口蹄疫。作为一种抗抑郁药，米那普仑已在欧洲和亚洲上市多年，但直到最近才被研究用于FMS治疗。milnacipran改善FMS症状的机制尚不清楚。推测各种神经递质水平异常可能是本病的根源。因此，选择性阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取可能是米那普仑有效治疗纤维肌痛的关键。这样，米那普仑与礼来的度洛西汀(杂交)和辉瑞的普瑞巴林(洛雷卡)一起成为治疗FMS复杂症状的一线药物。

我们知道去甲肾上腺素(NA或ne)是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，并分泌少量肾上腺髓质。我们前面说过，第一代镇痛药在60年代以前就问世了，它们的代表是阿司匹林、西乐葆、芬太尼，都是用环氧合酶设计来抑制局部炎症的。在第二代镇痛药中，代表是帕克·戴维斯(Parker Davis)的洛雷卡(Loreca)，最初是为了治疗癫痫或抑郁症。结果发现Loreca可以调节体内各种神经递质水平异常引起的疼痛。准确的说是可以抑制GABA转氨酶。

下面是一个历史故事。Loreca作为止痛剂的发现实际上是一个意外。最初是用来治疗癫痫的。第一种真正有效的抗癫痫药物是苯巴比妥。以前，镇静剂溴化钾是为数不多的抗惊厥药之一，但溴化物的疗效有限，副作用严重。虽然Ruobarbital已经成功，但仍有镇静副作用。1939年，特雷西·杰克逊·普特南和波士顿市立医院的h·休斯顿·梅里特发现苯妥英(二苯乙内酰脲)能有效治疗癫痫。苯妥英钠是第一种无镇静副作用的抗惊厥药，因此是一种革命性的癫痫治疗药物。

1954年，由化学家和生物学家龙明、陈光明和米勒组成的研究小组研制出治疗小发作的苯磺酰亚胺。1957年，帕克·戴维斯(Parker Davis)将另一种抗癫痫药物——美苏酰胺(mesuximide)推向市场。这样，帕克·戴维斯的苯妥英、苯乙氧基和methemoxide涵盖了所有三种主要类型的癫痫。之后，在苯妥英成功的基础上，帕克·戴维斯(Parker Davis)于1993年通过FDA推出了新版本的【加巴喷丁(neurontin的品牌名称)】。

近几十年来，研究人员发现这些药物通过调节γ-氨基丁酸受体而起作用。γ-氨基丁酸(γ-氨基丁酸)是一种小氨基酸，是中枢神经系统的神经递质。γ-氨基丁酸(GABA)调节我们大脑中神经元和肌肉的兴奋性。因此，癫痫患者的γ-氨基丁酸水平可能较低。然而，直接给患者服用γ-氨基丁酸效果甚微，因为它极性太强，无法通过血脑屏障(BBB)发挥治疗作用。当时医学界在GABA分子中加入了更多的脂肪族片段，用更亲脂性的环己烷环取代亚甲基，提高了GABA的亲脂性。这导致加巴喷丁在1993年被FDA批准用于治疗癫痫，最终以商品名Neurontin上市。

从1981年到1988年，西北大学化学教授西尔弗曼知道有一种γ-氨基丁酸转氨酶，负责催化抑制性神经递质γ-氨基丁酸的分解代谢，于是他开始设计一系列基于机制的γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂，作为潜在的新型抗惊厥药。他的想法是，通过选择性抑制γ-氨基丁酸转氨酶而不抑制L-谷氨酸脱羧酶，可以获得更清洁更好的药物。另外，GABA是一种亲水性带电分子，需要提高其亲脂性才能使其通过血脑屏障(BBB)。

1988年，Silverman在四甲基胍作为碱的存在下，使一系列α，β-不饱和酯与硝基甲烷反应(经典的Henry反应)，然后将硝基化合物转化为所需的3-烷基-γ-氨基丁酸。3-烷基γ-氨基丁酸本质上是一种亲脂性更高的γ-氨基丁酸衍生物。结果研发癫痫药物的Parker Davis公司误发现(S)-3-异丁基GABA具有抗惊厥作用，并进一步发现其不仅能治疗癫痫，还能改善焦虑和神经性疼痛。(S)-3-异丁基γ-氨基丁酸后来被称为普瑞巴林，商品名为洛雷卡，普瑞巴林于2004年被批准在美国上市。Loreca现在是少数被批准用于治疗纤维肌痛的药物之一，这也有助于改善睡眠质量。相比之下，地西泮实际上会降低慢波睡眠，降低睡眠质量。

从以上故事中你能总结出什么科研思路？我不会说边肖，只是等你，让我们一起打开我们的大脑

我至少学会了三个

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备注:本摘要选自“六分钟相亲:芬太尼、西乐葆、依那普利、辛伐他汀、普拉格雷的发明——a股民间大师眼中的证券世界(证券研究第30辑)”。原文首次发表于2018年9月2日。