拜复乐 拜耳要哭了！拜复乐等124药品被CFDA加黑框警告

全文1692字，4分钟了解氟喹诺酮类应慎用

氟喹诺酮市场会面临滑铁卢吗？

近日，国家食品药品监督管理局(CFDA)发布了《关于修改氟喹诺酮类全身用药说明书的公告》(2017年第79号)。

氟喹诺酮类全身用药说明书增加了黑匣子警告，并对【适应症】、【不良反应】和【注意事项】做了几处修改。其中“不良反应”增多，严重等重要不良反应多达11起。

有分析师指出，黑盒警告通常放在手册的开头。虽然不禁止用药，但会直接影响医生用药。

2013年6月，美国食品和药物管理局向羟乙基淀粉(HES)发出黑匣子警告，2014年2月，CFDA跟进了这一监管措施。但对销售的影响是立竿见影的。根据Minenet的统计，2013年，羟乙基淀粉的销量跌出了血液和造血系统药物前10名。

警告级别不断上升

根据CFDA的数据，自2003年以来，CFDA已经发布了氟喹诺酮类药物使用的风险警示，并通过多期《药品不良反应信息通报》对氟喹诺酮类药物的严重不良反应进行了警示。2011年，CFDA发布了第35期《药品不良反应信息通报》，题为《关注喹诺酮类药物的不良反应》。2013年，当CFDA发布第58期药品不良反应通报时，其措辞变成了“严重不良反应”。现在，这种药物的警戒级别是最高的——黑匣子警告。

根据CFDA公告，对系统性氟喹诺酮类增加黑盒预警的主要内容如下

警告:严重不良反应，包括肌腱炎、肌腱断裂、周围神经病、中枢神经系统影响、重症肌无力加重。

随着氟喹诺酮类药物(包括XXXX)的使用，据报道，残疾和潜在的不可逆严重不良反应同时发生(见[注意事项])，包括:

o肌腱炎和肌腱断裂(参见[注意事项])

o周围神经病(参见[注意事项])

o中枢神经系统的影响(见[注意事项])

当这些严重的不良反应发生时(见[注意事项])，应立即停用XXXX，避免使用氟喹诺酮类药物。

氟喹诺酮类药物可能加重重症肌无力患者的重症肌无力症状。已知有重症肌无力病史的患者应避免使用XXXX(见[注意事项])。

由于氟喹诺酮类药物(包括XXXX)的使用已报告出现严重不良反应(见[注意事项])，XXXX应用于具有以下适应症的患者，不含其他药物:

o急性细菌性鼻窦炎(见[适应症]和[给药和剂量])

o慢性支气管炎急性发作(参考[适应症]和[给药及剂量])

o单纯性尿路感染(参考【适应症】和【给药及剂量】)

o急性无并发症膀胱炎(见[适应症]和[给药和剂量])

拜耳要哭了

根据公告后的CFDA附件，简志军发现本次需要修改的药品有124种，包括以下3个外资品种:

从上图可以看出，拜耳是受黑匣子预警事件影响最大的一家，涉及两个品种，盐酸莫西沙星(贝福乐)和乳酸环丙沙星氯化钠(西普乐)。

百富乐是拜耳的明星产品，在抗感染药物领域的销售排名非常靠前。据公开信息，莫西沙星于2002年获准进入中国市场。作为最先进的喹诺酮类药物，随着抗生素市场的快速发展，莫西沙星上市后成为增长最快的抗生素之一。

虽然限抗政策一度减少了莫西沙星的销量，但据Minnet统计，2014年莫西沙星销量逆势增长，样本医院销售额达到6.49亿元，同比增长17%，近五年复合增长率为8%。

根据中国医药协会科技发展中心统计的样本医院全国药品采购清单，贝尔维尤的市场排名、市场份额及增长率如下:

2016年，根据Minenet的统计，2016年公立医院的市场规模为10240亿。据医药学会科技发展中心统计，公立医院全身性抗感染药物使用比例为16.5%，即1689.6亿，百富乐占0.40%，因此样本医院市场规模为6.75亿，比2014年进一步增加。

Minenet表示，莫西沙星在样本医院的市场份额大部分被“百禄音乐”占据。由于莫西沙星巨大的市场容量和制药公司仿制的热情，CDE正在审核的莫西沙星有162家，有50多家企业在仿制。

至于其他品种的销售情况，乳酸环丙沙星氯化钠注射液是比较关注的品种。湖北省基本药物采购中心披露的基本药物销售情况显示，基层销售乳酸环丙沙星氯化钠注射液表现良好。

据统计，2016年1-9月，乳酸环丙沙星氯化钠注射液在湖北省基本药物采购配送总量中排名第二，采购金额达到6721.45万，相当于每月746.83万。据新康杰统计，湖北省医院百强品种中，2016年乳酸环丙沙星氯化钠注射液销量1.37亿，排名第50位。可见这种药无论在基层还是在三甲医院都有很大的市场。

附件:全身使用的氟喹诺酮类药物品种清单

附件:氟喹诺酮类药物的11种不良反应

1、残疾和潜在不可逆的严重不良反应

使用喹诺酮类药物可导致同一患者不同器官系统的残疾和潜在不可逆的严重不良反应，通常包括肌腱炎、肌腱断裂、关节痛、肌痛、周围神经病变和中枢神经系统反应(幻觉、焦虑、抑郁、失眠、严重头痛和精神混乱)。

这些不良反应可能在用药后几小时至几周内发生。没有相关危险因素的任何年龄的患者都报告了这些不良反应。

2.腱病和肌腱断裂

氟喹诺酮类药物会增加各个年龄段患者发生肌腱炎和肌腱断裂的风险。这种不良反应多发生在跟腱，跟腱断裂可能需要手术修复。肩、手、肱二头肌、拇指和其他腱点也有腱炎和腱断裂的报道。

肌腱炎和肌腱断裂可在开始用药后几小时或几天，或治疗结束后几个月发生。肌腱炎和肌腱断裂可以发生在两侧。这种风险在60岁以上的老年患者、服用皮质类固醇的患者和接受肾脏、心脏或肺移植的患者中进一步增加。

可以独立增加肌腱断裂风险的因素包括剧烈的体力活动、肾衰竭和以前的肌腱疾病，如类风湿性关节炎。在没有上述危险因素的情况下，使用氟喹诺酮类药物的患者也会出现肌腱炎和肌腱断裂。

肌腱断裂可能发生在治疗过程中或治疗后。也有治疗结束几个月后肌腱断裂的报道。患者出现肌腱疼痛、肿胀、炎症或断裂后，停止使用本产品。出现肌腱炎或肌腱断裂迹象后，应建议患者休息，联系医生，改用非喹诺酮类药物。有肌腱疾病或腱炎和肌腱断裂史的患者应避免使用氟喹诺酮类药物。

3.重症肌无力加重

氟喹诺酮类药物具有神经肌肉阻断活性，可能加重重症肌无力患者的重症肌无力症状。上市后严重不良事件，包括死亡和需要通气支持，以及重症肌无力患者与氟喹诺酮类药物的使用有关。重症肌无力患者应避免使用。

4.延长的QT间期

部分氟喹诺酮类药物可延长心电图QT间期，少数患者可发生心律失常。在上市后监测期间，接受氟喹诺酮类药物的患者很少自发报告尖端扭转型室性心动过速。

应避免使用已知QT间期延长、未纠正的低钾血症的患者，以及使用ia类(奎尼丁、普鲁卡因胺)和III类(胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物的患者。老年患者更容易出现药物相关的QT间期。

5.变态反应

有些患者在首次给药后出现，有些反应可能伴有心血管系统衰竭、意识丧失、刺痛、咽喉或面部水肿、呼吸困难、荨麻疹、瘙痒等。严重的过敏反应需要用肾上腺素紧急治疗。

当皮疹或任何其他过敏症状首次出现时，应停止使用。必要时，可采取输氧、静脉注射类固醇、气道管理(包括插管)等措施。

6.其他严重且可能致命的反应

使用氟喹诺酮类药物时，还报告了其他严重和潜在致命的事件。其中一些事件是由过敏引起的，而其他事件的病因不明。这些事件可能很严重，通常在多次给药后发生。

临床表现可能包括以下一种或多种症状:

发热、皮疹、严重皮肤反应(如中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯-约翰逊综合征)；脉管炎；关节痛；肌痛；血清学疾病；过敏性肺炎；间质性肾炎；急性肾功能不全或肾功能衰竭；肝炎、黄疸、急性肝坏死或肝衰竭；贫血包括溶血性贫血和再生障碍性贫血；血小板减少症，包括血栓性血小板减少性紫癜；白细胞减少症；粒细胞减少症；全血细胞减少和/或其他血液异常。

出现皮疹、黄疸或任何其他过敏症状时，停止服药并采取措施。

7.中枢神经系统的影响

据报道，氟喹诺酮类药物的使用增加了中枢神经系统不良反应的风险，包括惊厥和颅内压升高(包括假性脑肿瘤)以及中毒引起的精神病。

氟喹诺酮类药物的使用可能会引起中枢神经系统反应，包括焦虑、兴奋、失眠、焦虑、噩梦、偏执、头晕、困惑、震颤、幻觉、抑郁和自杀的想法或行为。这些反应可能发生在第一次用药后。如果出现这些反应，应停止给药并采取适当措施。

当利大于弊时，应使用已知或疑似中枢神经系统疾病(如严重脑动脉硬化和癫痫)的患者或其他危险因素(如癫痫发作倾向或癫痫发作阈值降低)的患者。

8.周围神经病

据报道，使用氟喹诺酮的患者产生罕见的感觉或感觉运动轴突神经病，其影响小和/或大轴突，导致异常的皮肤感觉、不敏感、触摸疼痛和虚弱。对于一些患者来说，症状可能在服药后不久出现，并且可能是不可逆的。

如果患者有周围神经病变的症状，包括疼痛、烧灼感、刺痛、麻木和/或虚弱，或其他感觉，包括轻触、疼痛、温度、位置和振动的变化，患者应立即停止服药。有周围神经病病史的患者应避免使用氟喹诺酮类药物。

9.艰难梭菌相关性腹泻

几乎所有抗菌药物中都有艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)的报道，其严重程度从轻度腹泻到重度结肠炎不等。抗生素治疗改变结肠正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生的毒素A和B是导致艰难梭菌相关性腹泻的原因。由高毒性梭菌引起的发病率和死亡率正在增加。这些感染的抗菌治疗无效，可能需要结肠切除术。抗生素治疗后出现腹泻时，应考虑CDAD的可能性。因为CDAD可能发生在用抗菌药物治疗两个月后，所以有必要仔细询问病史。

如果怀疑或确认艰难梭菌相关性腹泻，可能有必要停止使用非针对艰难梭菌的抗生素。适当补充液体和电解质，补充蛋白质，使用抗艰难梭菌的抗生素，出现临床指征时进行手术评估。

10.干扰血糖

据报道，氟喹诺酮类药物引起血糖紊乱(如症状性高血糖、低血糖)，多发生于同时服用降糖药物(如格列本脲/格列本脲)或胰岛素的糖尿病患者。因此，对于这类患者，建议密切监测其血糖变化。如果患者在接受治疗时出现低血糖反应，应立即停药，并采取适当的治疗措施。

11.光敏性/光毒性

使用氟喹诺酮类抗生素后，暴露于日光或紫外线下会出现中度至重度光敏/光毒性。后者可能表现为过度的晒伤反应(如灼热感、红斑、水疱、渗出、水肿)，多出现在暴露部位(通常为颈部“V”形区、前臂伸肌面和手背)。因此，应避免过度暴露在光源下。当发生光毒性反应时，应停止用药。

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