突触的结构 讲座丨突触蛋白的结构与功能

各位下午好。我是突触蛋白结构与功能课题组的李伟。我今天演讲的题目是:突触蛋白结构与功能。如你所见，这是突触素的三维结构，真正存在于我们的大脑中，分辨率达到纳米水平。如此小而精确的突触素遍布大脑。这些突触素的结构和功能是什么？这就是我今天要讲的主题。

首先，我们知道大脑是一个复杂的结构，它有一个复杂的神经网络。无数个神经元遍布神经网络，1011个神经元形成紧密的神经网络连接。在由神经元组成的网络中，它们通过紧密的突触连接发挥重要作用。这些突触之间有大量的蛋白质，形成离子通道。离子通道之间的信号传递在神经网络的功能中也起着关键作用。如果这些离子通道发生病变，就会引发一系列重大疾病。

我们关注兴奋性突触后膜上的突触膜蛋白。兴奋性突触是由动作电位诱导的谷氨酸释放引起的。谷氨酸能作用于突出的后膜上的这些兴奋性突触膜蛋白，并能在毫秒内做出反应，从而起到相应的作用。

我们关注的是位于突触后模型上的NMDA受体，它是一种对钙离子具有高通透性的受体。NMDA受体可以调节突触可塑性，因此NMDA受体是学习和记忆的重要分子开关。NMDA受体在体内以四聚体形式存在，它有一个必需的NR1亚单位和四个不同的N2亚单位:2A、2B、2C、2D和N3亚单位。空在时间和分布上明显不同。因此，由于它们在空之间的时间和分布不同，这些亚基的性质也明显不同。例如，当通道失活时，它们的失活时间明显不同。发现NMDA受体的过度激活和过度抑制与许多疾病密切相关。比如NMDA受体过度激活时，与阿尔茨海默病密切相关，俗称阿尔茨海默病等疾病。临床研究发现，美金刚可以用于治疗阿尔茨海默病。同时，抑郁症也是一种与NMDA受体过度激活密切相关的疾病。氯胺酮能抑制NMDA受体的过度激活，对抑郁症有一定的治疗作用。

NMDA受体在体内非常重要，我们的研究小组非常关注NMDA受体的结构和功能。2017年著名的诺贝尔化学奖授予了三位在低温电子显微镜这一重要技术上做出突出贡献的科学家。低温电子显微镜是在低温下冷冻生物样品，使科学家获得具有高效纳米尺度分辨率的稳定的生物三维结构。因此，我们关心的是用冷冻电镜分析我们的NMDA受体的相关结构。当我们得到NMDA受体蛋白的三维结构时，我们可以进一步分析不同类型的小分子化合物在这种膜蛋白上的不同结合位置。如临床上已用于治疗老年痴呆症的美金刚胺，与NMDA受体通道的跨膜区结合，能阻断NMDA受体通道的电流，因此对过度激活的通道有一定的抑制作用，从而达到治疗疾病的目的。但是美金刚对NMDA受体没有亚单位选择性，所以会有一些副作用。我们小组现在有了另一种研究NMDA受体功能的方法。我们通过双电极电压钳将爪蟾卵母细胞消化成单细胞，然后将我们需要的DNA或RNA注入卵母细胞，表达1-2天后，进行药物检测。上海药物研究所以前对一种中草药提取物的研究发现，一些小分子衍生物对小鼠的抑郁行为有明显的缓解作用。通过一系列初步的平台建设和与上海药物研究所的合作，我们发现这些小分子化合物对NMDA亚基有明显的选择性抑制作用。

我们的实验室是一个新的家庭。欢迎加入我们。我们是突触蛋白质结构和功能研究小组。谢谢你。