甲氨蝶呤治疗类风湿 甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的跌宕历程——风湿病药物发展史回顾（一）

50多年前，甲氨蝶呤和甲氨蝶呤作为叶酸拮抗剂首次进入癌症化疗领域。如今，甲氨蝶呤已经成为治疗类风湿关节炎的基石。那么，甲氨蝶呤在RA中是如何从最初发现到最终应用的呢？

20世纪40年代，来自纽约Lederle实验室的生物化学家Subbarow从肝脏提取物中纯化出一种“叶酸衍生物”，发现它可以通过拮抗叶酸代谢来抑制肿瘤细胞的生长。之后，经过大量的动物和临床验证，Subbarow终于在1947年成功合成了最有效的叶酸拮抗剂——甲氨蝶呤，通过抑制二氢叶酸还原酶发挥了抗叶酸代谢作用。同年，在波士顿儿童医院病理外科工作的法伯用甲氨蝶呤治疗了16例儿童白血病，其中10例效果良好，拉开了甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤的序幕。因此，法伯被称为“氨甲喋呤之父”、“癌症化疗之父”。

1949年，纽约金县医院的Gubner发现，RA患者的结缔组织具有类似肿瘤细胞的高增殖活性和高代谢的特点。因此，古布纳想知道甲氨蝶呤是否可以用于治疗类风湿关节炎。1951年，Gubner用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎6例，PsA例，剂量1~2mg/d，疗程6~21天。结果表明，虽然部分患者在甲氨蝶呤治疗早期没有明显的疼痛缓解，但连续服用7天，关节疼痛和肿胀减轻，晨僵改善，关节外表现减轻。但由于甲氨蝶呤存在严重的胃肠道溃疡、贫血甚至出血，而且当时很多专家并不认为抗肿瘤药物可能有抗炎作用，虽然Gubner对甲氨蝶呤治疗RA进行了开创性的研究，但他也认为鉴于其副作用，应限制甲氨蝶呤的使用。

由于甲氨蝶呤的副作用，另一种叶酸拮抗剂甲氨蝶呤逐渐进入人们的视野。1947年，Subbarow在合成甲氨蝶呤后不久也合成了另一种结构相似的化合物——甲氨蝶呤，但由于甲氨蝶呤对叶酸的拮抗作用弱于甲氨蝶呤，未投入临床。直到1956年赫兹才首次发现甲氨蝶呤可以治疗绒毛膜癌。因此，甲氨蝶呤开始用于肿瘤治疗。1958年和1960年，埃德蒙森和贝内特发现，甲氨蝶呤的疗效不如甲氨蝶呤，但不良反应远不如甲氨蝶呤。此后，大量实验证实了甲氨蝶呤的安全性和有效性。因此，甲氨蝶呤逐渐被甲氨蝶呤取代，退出了历史舞台。

7年后的1967年，Hoffmeister采用“每周肌肉注射甲氨蝶呤15mg”治疗RA，取得了良好的效果。但直到1971年美国食品药品管理局批准甲氨蝶呤治疗银屑病，研究结果才在《亚瑟风湿病》上发表，简称。至此，甲氨蝶呤作为一种长效抗风湿药物，正式开启了治疗RA的大门。然后，霍夫迈斯特博士整理了之前的结果，扩大了患者样本。最后，1983年，他在《美国医学杂志》上发表了15年来单次15mg甲氨蝶呤脉冲治疗78例难治性类风湿关节炎患者的研究结果，即服用甲氨蝶呤1个月后，患者关节症状可缓解，肌肉注射和口服的疗效基本相同。

此后，许多学者开始进行一系列短期随机双盲试验来验证甲氨蝶呤的疗效，其中影响最大的是Weinblatt的结果。1985年，他发表了对NEJM进行的为期24周的治疗和观察研究的结果。前6周每周1次，每次7.5毫克，后6周每周1次，每次15毫克。发现甲氨蝶呤组RA患者明显缓解，安慰剂组12周后改用甲氨蝶呤后仍可获得持续缓解。随后，他继续延长观察期，以阐明甲氨蝶呤长期治疗的安全性和有效性。最后，在1988年，FDA批准甲氨蝶呤用于治疗类风湿关节炎。Weinblatt在风湿病领域还是比较活跃的，对比了甲氨蝶呤、auranofin和硫唑嘌呤与Williams和Willkens的疗效，发现甲氨蝶呤的疗效和安全性优于auranofin和硫唑嘌呤。因此，甲氨蝶呤被确定为类风湿性关节炎的一线治疗方法。

现在甲氨蝶呤治疗应服用叶酸以减轻不良反应已成为共识。但是甲氨蝶呤是通过拮抗叶酸发挥疗效的，那么补充叶酸会降低甲氨蝶呤的疗效吗？叶酸的剂量是如何确定的？1988年，Tishler对7例RA患者按叶酸补充剂量进行治疗，发现其胃肠道反应明显减轻，但甲氨蝶呤的疗效也有所减弱。然后，在1990年和1993年，摩根博士在类风湿关节炎患者中分别进行了6个月和12个月的随机试验。发现与安慰剂组相比，每天补充1毫克叶酸的类风湿关节炎患者的胃肠道副作用明显减少，耐受性明显提高。与每周1次5mg和每周1次27.5mg相比，发现每周1次5mg治疗的患者，甲氨蝶呤的副作用最小，且剂量不影响甲氨蝶呤的疗效。最后，甲氨蝶呤治疗的叶酸补充量建议为每周一次5mg。

如上所述，甲氨蝶呤从发现到真正确立其在类风湿关节炎治疗中的地位已经经历了50多年。近年来，甲氨蝶呤在各国风湿病指南中被定位为类风湿性关节炎的锚定药物和联合治疗的基石。即一旦确诊需要用药，除非有禁忌症，甲氨蝶呤应该是首选药物之一。

转自:北京大学风湿病