法布雷病 法布雷病（Fabry disease）

法布里病，也被称为安德森-法布里病(AFD)，由两位皮肤科医生威廉·安德森(德国)和约翰尼斯·法布里(英国)于1898年首次报道，因此得名。该病是一种罕见的X染色体上有性别遗传的溶酶体贮积病(LSDs)。编码α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)的基因发生突变，导致其活性部分或全部丧失，导致其代谢底物三己基鞘脂(Gb3)及相关的鞘糖脂在人体各器官大量沉积，最终引起一系列器官疾病。

一.症状

临床上常累及多个系统和器官，病变可能涉及皮肤、眼、耳、心、肾、神经系统和胃肠道等。男性(半合子)的临床表现和类型往往多于女性(杂合子)。

由于α-Gal A代谢物的沉积是一个渐进的过程，因此法布里病的临床表现因年龄而异。

根据临床表现，法布里病通常分为两类:(1)经典型:α-Gal A活性明显下降甚至完全丧失，涉及脑、肾、心、周围神经等多系统；(2)迟发性:患者的酶活性部分降低，这通常限于心脏或肾脏受累。多数男性患者和极少数女性患者为经典，多数女性患者为晚发型。罕见病合作伙伴平台发布了症状量化表，供您参考。如表1所示。

表1法布里病患者临床症状的定量统计

症状或体征

频率

腹痛

80-99%

贫血

80-99%

血管角化瘤

80-99%

关节痛

80-99%

关节炎

80-99%

血性心力衰竭

80-99%

结膜毛细血管扩张

80-99%

角膜营养不良

80-99%

不透明角膜

80-99%

疲劳的

80-99%

血尿

80-99%

角化过度症

80-99%

少汗症

80-99%

吸收不良；吸收不良

80-99%

肌痛

80-99%

水肿性肾炎

80-99%

肾机能不全

80-99%

皮下结节

80-99%

皮肤毛细血管扩张

80-99%

短暂性脑缺血发作

80-99%

二.流行病学

据报道，国外男性患病率约为1/4万~1/11万，而我国没有人口患病率统计。

三.病因

编码α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)的基因发生突变，导致其活性部分或全部丧失。其结果是，其代谢底物三己基鞘脂(Gb3)及相关的鞘糖脂在人体的各种器官中积累，如心脏、肾脏、胰腺、皮肤、肺和神经系统，最终引起一系列器官疾病。

四.遗传

编码人α-Gal A蛋白的GLA基因位于Xq22，据报道有580多处突变。由于法布里病的致病基因位于X染色体上，据报道其遗传方式主要是X连锁显性遗传(XD)。如果病人是男性，女儿会得疾病的遗传变异，而且因为儿子的X染色体来自母亲，得病的概率为零；如果患者是女性，无论性别，致病变异的风险为50%。因为女儿多为杂合子，临床表现一般比较轻微，儿子为半合子，所以多为经典临床表现。

动词 （verb的缩写）诊断

法布里病的实验室诊断主要基于α-Gal A酶活性检测、病理检查和基因检测。如表2所示。

表2法布里病常用的实验室检查方法

检验方法

标准

α-半乳糖苷酶活性的检测

最简单最快的。在男性患者中，酶活性往往下降明显，因此通过酶活性检测可以诊断男性半合子，而女性患者中约30%的酶活性可以在正常范围内，因此不能单纯通过酶活性来诊断女性半合子。

病理检查

光镜下可见相应的组织细胞空囊泡改变，电镜下相应的组织细胞胞浆内充满嗜锇“髓小体”，这是法布里病的特征性病理表现。

血液、尿液Gb3和血球状Gb3(溶血Gb3)的测定

血浆中溶血素-Gb3的测定可作为一种非常有用的诊断工具，特别是在诊断患有法布里病的女性患者中。

基因检测

没有病理检查的女性杂合子患者的诊断依赖于基因检测。

不及物动词治疗和预后

法布里病的治疗包括特异性治疗和非特异性治疗，理想的治疗方案是两者结合。非特异性治疗主要涉及各种器官的受累，所有非特异性治疗都来源于临床经验而非随机对照研究。

特异性治疗是酶替代治疗，可以补充α -gal A的不足，Fabry随机对照临床试验和开放扩大试验表明，重组人α-Gal A替代治疗可以减少细胞和组织中Gb3的沉积，有效缓解肢体疼痛和胃肠道症状，逆转心室肥厚，改善心肌功能，稳定肾功能，从而大大改善患者的生活质量和预后。一些常用的特殊处理如表4所示。

表4特殊处理

治疗方法

治疗标准

β-半乳糖苷酶A(Agalsidase β)

提取自中国仓鼠卵巢细胞系，剂量为每2周1 mg/kg，静脉滴注2 ~ 4小时。

α-半乳糖苷酶A(Agalsidaseα)

每2周通过基因重组从人成纤维细胞制备一次

0.2 mg/kg，静脉滴注40 min。

探索疗法

酶增强疗法、底物降解疗法、蛋白质稳定性调节疗法、基因疗法等。

正在开发中。

注:2003年，Agalsidase β被美国食品药品监督管理局(FDA)认证用于治疗法布里病，而欧洲则通过了上述两种药物的申请许可，日本、韩国等国家以及港台省也通过了上述药物的认证。然而，mainland China仍然缺乏这种药物。

七.遗传咨询和产前诊断

法布里病患者要详细调查，所有患者都要进行基因咨询，成年高危女性要进行致病基因检测。对于想要生育的男性患者，建议生个儿子可以终止疾病的遗传变异并传给后代，性别鉴定可以在怀孕3个月前进行；对于需要生育的女性患者，需要进行产前诊断。孕11周左右取胎儿绒毛或孕18周左右取羊水进行羊水细胞培养，进行GAL基因检测或α-Gal A酶活性检测。(来源:罕见疾病伙伴)