卞壸出身官宦之家，祖父卞统曾任琅邪内史，父亲卞粹兄弟六人，"并登宰府"，世称"卞氏六龙"。卞壸成年时已有名誉，得司兖二州和齐王司马冏辟命，但卞壸都不应命。后父亲卞粹被长沙王司马乂所杀，卞壸回乡。
东晋建立后，任太子中庶子，后转散骑常侍，侍讲东宫。后又先后担任太子詹事、御史中丞等职。卞壸前后居师佐之位，尽匡辅之节，颇为王公大臣敬畏。
325年，明帝病重，卞壸与司徒王导、车骑将军郗鉴、丹杨尹温峤、护军将军庾亮及领军将军陆晔一同遗诏辅助太子，任顾命大臣，并任右将军，加给事中、尚书令。成帝登位后，他与庾亮共掌机要。
卞壸兢兢业业勤于吏事，以匡风正俗为已任，不肯随波逐流。有人说他:"卿恒无闲泰，常如含瓦石，不亦劳乎?"他说:"诸君以道德恢宏、风流相尚，执鄙吝者非壸而谁!"由此可见他为国事任劳任怨的博大胸怀。当时贵族子弟多以放浪形骸、清淡不倦的王澄、谢鲲等人为旷达，他却认为这些人"悖礼伤教，罪莫斯甚，中朝倾覆，实由于此。"此言大有见地，可谓入木三分。
327年东晋大臣庾亮正式征召苏峻，苏峻于是联合祖约以讨庾亮为名起兵。卞壸便复任尚书令、右将军、领右卫将军。次年，苏峻进军到东陵口，卞壸再被任命为都督大桁东诸军事、假节，加领军将军、给事中。卞壸后率领郭默和赵胤等在西陵与苏峻军大战，为苏峻破城而入。
卞壸于是撤退，并归遇符节谢罪。及后苏峻攻青溪，卞壸又与诸军抵抗，但仍战败，更被苏峻火烧宫寺。在战斗中， 卞壸背疮未合，但胸怀报国之心，身先士卒，英勇杀敌，终因不支，壮烈殉国，时年四十八岁。其二子卞眕、卞盱，见父殉国，为报父仇，相随杀入敌军，亦力战而死。
329年，苏峻之乱平定，经朝议，追赠卞壸侍中、骠骑将军、开府仪同三司等荣衔，谥号"忠贞"，祀以太牢。赠子眕散骑侍郎，盱奉军都尉。
东晋孝武帝司马曜敕命大臣翟汤书赞成卞壸遗像:"子死于父，父丧于君;公均摊涉逝，公图永存，洁之似玉，清之如水;节义忠孝，萃于一门。"
明成祖朱棣称赞卞壸父子忠贞行为:"父将一死报君恩，二子临戎忍自存。慨慷相随同日尽，千古忠孝表清门。"
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