【重磅】注射剂一致性评价政策出台

为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）、《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的要求，我办组织起草了《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。如有意见和建议，请于2018年1月25日前通过电子邮件反馈至我办，后续我办将根据反馈意见和建议进一步完善。

联系人：汤佳、胡延臣

邮箱： tangj@cde.org.cn

huyanchen@cde.org.cn

仿制药质量与疗效一致性评价办公室

2017年12月22日

已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价

技术要求（征求意见稿）

一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。

二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。

三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。

四、参比制剂的选择

作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：

（一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。

（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。

（三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。

五、处方工艺技术要求

（一）处方

注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。

申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。

辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。

过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。

（二）生产工艺

1、工艺研究

注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》进行。

按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题：

（1）过量灌装（overfill）：如原研产品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致，如不一致需提供合理性论证。

（2）注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产设备等的控制。

（3）根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。

2、工艺验证

（1）灭菌/无菌工艺验证

对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：

•药品终端灭菌工艺验证；

•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；

•包装密封性验证，方法需经适当的验证；

•保持时间（含化学和微生物）验证；

对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：

•除菌滤器的细菌截留验证；

•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；

•直接接触无菌物料和产品的设备、部件、容器密封系统的灭菌验证；

•直接接触产品内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；

•培养基灌装/模拟验证，并明确规定培养基灌装失败后需要采取的措施；

•包材密封性验证，方法需经适当的验证；

•保持时间（含化学和微生物）验证。

（2）生产工艺验证

提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。特殊情况下，申请人可就工艺验证相关问题与一致性评价办公室进行沟通。

3、工艺控制

基于上述无菌产品相关的验证结果，明确无菌工艺控制如灭菌参数（温度、时间、装载方式）/ 除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间、使用前后滤器完整性测试方法和接收标准等），生产关键步骤的时间限度/保持时间限度，并对采用除菌过滤工艺的料液微生物负载（除菌过滤前）进行常规中控监测，对终端灭菌的产品灭菌前样品的微生物负载进行放宽频率的监测。

4、批量

注册批样品应在商业化生产线上生产，批量应符合以下要求：3批注册批样品中至少有2批满足以下要求：（1）拟申报最大商业批量的10%，或（2）对于装量为2ml以上的，批量至少为50L，对于装量为2ml及2ml以下的，批量至少为30L。对于同时符合（1）和（2），应选择其中批量更大的。第3批样品批量不得低于注册批最大批量的25%。

对于批量小于上述规定的，如果申请人的注册批的批量与实际商业化批量一致，经省级药品监管部门核实证明后，则可以免除上述要求；如要放大批量，申请人应按照重大变更进行研究申报。

注册批批量比商业批量小的，要结合注射剂剂型特点、生产工艺对注册批生产设备和商业批生产设备、工艺参数等进行对比分析，对不一致之处进行合理性论述。无菌相关的验证要考虑商业批批次量进行适当的设计，以确保商业批的生产不超出验证的范围。

需提交注册批批生产记录及生产工艺信息表，并提供注册批和商业批详细生产工艺描述。

六、原辅包质量控制技术要求

（一）原料药

制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文件（含国家局2008年7号文）对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足注射剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对元素杂质和遗传毒性杂质的研究和评估。

制剂生产商需根据注射剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。如发生变更，需进行研究并按相关技术指导原则进行研究和申报。

（二）辅料

辅料应符合注射用要求。除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。

（三）直接接触药品的包装材料和容器

注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合总局颁布的包材标准。不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃。

根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。

按照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则开展包材相容性研究。

注意根据产品特性和临床需求选择合理的包材尺寸。

七、质量研究与控制技术要求

（一）建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的试验资料与文献资料。

（二）根据目标产品的质量概况（QTPP）确立制剂的关键质量属性（CQA），通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究：性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等。

1、有关物质

重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。

根据产品的特点，按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况，科学合理的选择有关物质检查方法，并进行规范的方法学验证。

结合相关技术指导原则要求，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，制定合理的有关物质限度。

2、异构体

对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。

4、遗传毒性杂质

根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的遗传毒性杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。

5、元素杂质

根据ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。

（三）自研产品应与参比制剂进行全面的质量对比（含杂质谱对比），保证自研产品与参比制剂质量一致。参比制剂原则上应提供多批次样品的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性。

八、稳定性研究技术要求

注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究，至少包括两批样品（建议其中一批为近效期样品）；若在临床配伍过程中质量发生显著性变化，需与参比制剂进行有针对性的对比研究，证明其变化幅度与参比制剂等同。

参照ICH Q1B要求进行光照稳定性研究。

注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP条件下进行，可综合考虑申报注射剂产品的特点，如产品规格、容器、装量、原辅料浓度等，按照CFDA发布的相关技术指导原则并参考ICH Q1设计稳定性研究方案，考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。

根据稳定性研究结果，参考参比制剂信息确定贮藏条件，仿制药的稳定性应不低于参比制剂。

申请人需提交稳定性研究方案和承诺。稳定性研究方案至少包括样品批次、样品数量、试验地点、放置条件、取样时间点、考察指标、分析方法及可接受限度。通常，承诺批次的稳定性试验方案与申报批次的方案相同，若有变化，需提供科学合理的理由。申请人需承诺在产品获得批准后，继续对工艺验证批进行稳定性考察；商业化批量发生变化时，需对最初通过生产验证的3批商业化规模生产的产品进行加速试验与长期稳定性试验。

九、特殊注射剂一致性评价的基本考虑

特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等）一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。建议关注以下问题：

（一）处方工艺

处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。

特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。

注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。

（二）质量研究

考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状、黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。

原则上应提供至少3批次参比制剂样品的质量对比考察数据。

（三）BE/临床试验的考虑

应采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验。

对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参照FDA或EMA技术要求开展与参比制剂的对比研究。

十、改规格、改剂型、改盐基注射剂一致性评价的基本考虑

（一）改规格注射剂

改规格注射剂系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同规格参比制剂的注射剂。

首先应结合原研药品规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。注射剂规格应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变注射剂原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。

（二）改剂型注射剂

改剂型注射剂是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同剂型参比制剂的注射剂。

大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的，应具有明显的临床优势。

（三）改盐基注射剂

改盐基注射剂系指注射剂中活性成分的盐基与参比制剂不一致的注射剂，包括改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属离子，对游离形式药品成盐或把成盐药品改为游离形式等。

需从药品的理化性质、生物学特性、临床需要等方面分析论证改盐基注射剂的科学性、合理性和必要性，改盐基注射剂应具有明显的临床优势。

药学研究均要求与被改盐基药品对照，进行对比试验，并对改盐基药品与被改盐基药品在各项目的异同与优劣进行评价。改盐基注射剂应与被改盐基注射剂的参比制剂质量相当。

十一、药品说明书的拟定

申请人需检索并追踪参比制剂说明书的变更情况，采用最新版的参比制剂说明书拟定一致性评价药品的说明书。

十二、对于氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等原则上不纳入一致性评价范围，但其灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研究）等应符合相关技术要求。

参考文献：

1、ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009

2、ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003

3、ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014

4、ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017

5、国家食品药品监督管理总局.《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）

6、化学药品注射剂基本技术要求（试行）(国食药监注[2008]7号)

7、国家食品药品监督管理总局药品审评中心.《灭菌/无菌工艺验证指导原则》（征求意见稿）

8、国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心.《除菌过滤技术及应用指南》（征求意见稿）

9、国家食品药品监督管理总局.《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》

10、国家食品药品监督管理总局.《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注[2012]267号）

11、国家食品药品监督管理总局.《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》（2015年第40号）

12、国家食品药品监督管理总局药品审评中心.《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则》（征求意见稿）

13、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Pharmaceutical Quality. Manual of Policies and Procedures (MAPP), Policy and Procedures, 5040.1, Product Quality Microbiology Information in the Common Technical Document - Quality (CTD-Q). January 2017

14、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016

15、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limits. August 2016

16、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center for Veterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products. November 1994

17、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products. June 2015

18、Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, and Center for Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products. February 2008

19、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004

20、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers. May 2014

21、USP <1207>、<1207.1>、<1207.2>、<1207.3>

22、European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). EMA/CHMP/QWP/799402/2011: Reflection Paper on the Pharmaceutical Development of Intravenous Medicinal Products Containing Active Substances Solubilised in Micellar Systems.

23、European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence. January 2010

24、Health Canada, Health Products and Food Branch. GUIDANCE FOR INDUSTRY: Pharmaceutical Quality of Aqueous Solutions. Febraury 2008

25、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Guidances（Drugs）：Generics:https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064995.htm

26、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Generic Drug Development: https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm142112.htm

27、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Generic Drugs. Filing Review of Abbreviated New Drug Applications, MAPP 5200.14. September 2017.

28、European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on In-use Stability Testing of Human Medicine Products. September 2001.

29、European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives in Medicine Products. January 1998.

为更好地服务申请人开展化学药物注射剂一致性评价工作，总局一致性评价办公室将组织对上述参考文献进行翻译，及时在药品审评中心网站公开。

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