wnt 肿瘤通路研究中的长者，经典Wnt通路

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前两天，在《阐明炎症、免疫和癌症的关系，让我们先修复这些通路》一文发表后，有朋友留言说，第三种Wnt通路也很经典。什么时候介绍？

然后叶紫迅速在网上搜索文献，发现Wnt通路的研究这么多！1982年在小鼠乳腺癌中发现Wnt基因。虽然这条路径很古老，但科学家们不断从中发现新的分子。新分子对于了解动物早期发育的机制和治疗相关疾病，最终使“老树”复壮具有重要意义。

Wnt基因在发现之初就被命名为Int-1。后来发现，Wnt基因在生物的进化中高度保守，Wnt蛋白主导的信号通路调控着许多生命活动。其异常激活与心血管疾病、肝纤维化和癌症的发生发展密切相关。然而，Wnt信号通路中关键分子的下调会引起另一种疾病，如家族性渗出性玻璃体视网膜病变、阿尔茨海默病和骨质疏松症。

比如文献菌之前看过两篇关于Wnt通路的文献，一篇关于Wnt通路，一篇关于Wnt通路。

Wnt途径与癌症

好了，回到今天的癌症话题，虽然早在1982年就发现了Wnt，但直到十年后Wnt信号通路才与癌症相关。目前，许多参与Wnt通路的蛋白质分子与癌症密切相关，其中β-连环蛋白和Axin-APC-GSK3β复合物是典型的。

首先，前者的异常表达导致其不能被磷酸化和泛素化降解，从而导致β-连环蛋白在细胞质中积累，从而进入细胞核激活与细胞分裂和生长调节相关的基因，如著名的c-myc和细胞周期蛋白D1基因。其次，如果APC作为“把关基因”不能正常表达，使APC蛋白不能与β-连环蛋白相互作用，当然也就失去了降解调控，最终导致细胞核内的TCF/LEF转录因子激活相关基因的转录，表现为细胞增殖异常，肿瘤发生。综上所述，人们自然选择Wnt/β-连环蛋白信号通路中的关键蛋白作为药物靶点来筛选治疗癌症的分子药物。

Wnt途径的组成

Wnt信号通路是一个复杂的调节网络，目前被认为包括三个分支:

1.经典Wnt信号通路，即Wnt/β-cante in信号通路；

2.Wnt/PCP途径(计划细胞极性途径)；

3.Wnt/Ca2+途径由Wnt5a和Wnt11激活。

这三种信号通路的主要成分包括分泌蛋白Wnt家族、跨膜受体Frizzled家族、CK1、Deshevelled、GSK3、APC、Axin、β-连环蛋白和转录因子TCF/LEF家族。但我们一般提到Wnt信号通路，主要指β-连环蛋白介导的经典Wnt信号通路。这里我们简单介绍一下Wnt信号通路的主要成分:

一个

Frizzled (Fzd或Frz)

分泌型糖蛋白Wnt的细胞膜受体是第7种跨膜蛋白。FZD在细胞外氮末端有一个富含半胱氨酸的结构域(CRD)，可以结合Wnt。

2

杂乱(Dvl)

Dvl蛋白在细胞质中接受上游信号，通过抑制APC、Axin和GSK3β形成的复合物的功能来稳定细胞质中的β-连环蛋白。积聚在细胞质中的β-连环蛋白进入细胞核，与TCF/LEF家族的转录因子结合，从而启动下游靶基因的转录。

三

GSK3β

它是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在没有Wnt信号的情况下，GSK3β可以在β-连环蛋白N端的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团，磷酸化的β-连环蛋白经β-TRCP泛素化共价修饰后被蛋白酶体降解。

四

1(酪蛋白激酶1 (CK1))

它可以磷酸化β-连环蛋白的Ser45位点，然后GSK3β磷酸化β-连环蛋白的Thr41、Ser37和Ser33位点。

五

Axin

它是一种与其他蛋白有多个相互作用位点的支架蛋白，可与APC、GSK3β、CK1等形成β-连环蛋白降解复合物。此外，它还与Wnt信号的其他成分如Dvl和PP2A相互作用。

六

TCF/ LEF

是一种具有双向调节功能的转录因子。它可以通过与格鲁乔结合来抑制基因转录，而通过与β-连环蛋白结合来促进下游靶基因的转录。

简单来说，当细胞不受Wnt信号(Wnt Off)刺激时，细胞质中的Axin、APC和GSK3β形成破坏复合物，与β-连环蛋白结合并磷酸化，最后通过泛素化修饰降解。

在Wnt激活过程中，Dvl是一个重要的效应分子。当Wnt与其膜受体FZD结合时，它激活细胞内蛋白Dvl，抑制由GSK3β和其他蛋白形成的β-连环蛋白降解复合物的降解活性，并稳定细胞质中游离的β-连环蛋白。在细胞质中稳定积累的β-连环蛋白进入细胞核，与LEF/TCF转录因子家族结合，启动下游靶基因(如c-myc、Cyclin D1等)的转录。).

Wnt途径的交联

Wnt/β-catenin通路调节干细胞的多能分化、器官的发育和再生，其功能类似于希波、Notch和TGF-β，当然与这些发育调控相关的信号通路有不同程度的交联。这里我简单介绍一下Wnt和Notch的“基本感受”。

Notch和Wnt信号在小肠干细胞和小肠稳态的调节中起重要作用。阻断Notch信号会导致小肠干细胞分化失衡，在此过程中，Wnt通路的抑制作用也会同时解除。器官的稳态平衡需要成体干细胞的严格调控，干细胞向终末细胞的分化是通过各种信号的整合来实现的。

田，等。拮抗Notch和Wnt信号通路调节肠道干细胞和肠道内环境稳定。Cell Rep，2015。11(1):第33-42页。

Notch信号被抑制时，小肠干细胞趋向于分化为分泌细胞，抑制营养吸收细胞的分化趋势。当Notch受体被特异性抗体阻断时，发现阻断Notch可解除对Wnt通路的抑制，干扰小肠干细胞的正常功能，导致分泌功能相关基因的错误表达。Wnt和Notch信号的相互作用对于维持干细胞活性的负调节和分化平衡具有重要的生理意义。

综上所述，人们自然选择Wnt/β-连环蛋白信号通路中的关键蛋白作为药物靶点来筛选治疗癌症的分子药物。目前，许多Wnt途径靶向药物已经进入临床阶段。但是，正如我们一直强调的，癌症的发生是一个多因素、多阶段、多基因变异积累的复杂过程，多种信号通路可能同时参与癌症的发生。随着未来研究的深入，有望发现更多Wnt信号通路的新成员。细胞内信号通路协同机制的研究可以为我们设计更有效的抗癌药物提供更多的理论依据。

下次8月18号给你Notch频道。会喊吗？