开天辟地观后感开天辟地的IPASS研究带给我们的启发—

秦东宝1焦晓东1臧盛远1

海军军医大学(原第二军医大学)上海常征医院肿瘤科

近年来，为了指导临床医生在临床实践中更加规范有效地治疗患者，不同国家和地区以及各级社会都制定了许多疾病的临床实践指南。但是在这些临床实践指南推荐的诊疗方案中，总会有1型证据推荐，那么1型证据推荐是什么呢？2001年，牛津循证医学中心制定了详细的证据水平五级评价标准，其中一类证据推荐是基于对证据强、设计严谨、偏差小的随机对照试验(1a类)或单一随机对照试验(1b类)的系统评价。在人类医学史上，随机对照试验的发展是推动整个医学进步，特别是临床疾病诊断和治疗发展的重要动力。过去，已经进行了许多随机对照试验，但很少能为临床实践指南的制定获得预期的积极结果。对于一项成功的随机对照研究，除了严格遵守随机对照研究的实施要求外，研究人群的选择也与最终试验结果的成功与否密切相关。

今天，我和大家分享一项随机对照研究(易瑞沙泛亚研究，IPASS研究)，发表在2009年的《新英格兰医学杂志》(New E J Med)，题目是“吉非替尼或卡铂-紫杉醇治疗肺腺癌”。虽然只是每年在NEJM发表的300多篇文章中的一篇普通文章，但这篇文章在整个人类抗癌史上具有重要的历史地位。通过大规模随机对照研究，首次确立了吉非替尼在EGFR突变型肺癌患者一线治疗中的地位。它开启了人类抗癌治疗的新篇章，也拉开了肿瘤精确靶向治疗，尤其是肺癌靶向治疗的序幕。截至2017年8月8日，基于Google Scholar数据库，该文被引用5938次，过去8年平均每天有2篇文章引用该文。

在回顾和分析这个张文之前，首先介绍吉非替尼，其商品名为易瑞沙，是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，被认为是“上帝给东方人的礼物”。2000年，美国临床肿瘤学会(ASCO)首次报道吉非替尼在治疗晚期肺癌时可减少约20%患者的肿瘤。药代动力学实验证实吉非替尼可以抑制EGFR受体的磷酸化，从而抑制EGFR信号通路的激活。2003年在日本进行的两项研究IDEAL1和IDEAL2发现吉非替尼的疗效与种族密切相关，即吉非替尼在日本肺癌人群中的疗效优于非日本人群。随后，在2005年，ISEL的研究发现吉非替尼不能显著改善未入选人群中复发晚期肺腺癌患者的临床疗效，但亚组分析结果显示易瑞沙可以显著改善之前接受过治疗的难治性晚期非小细胞肺癌亚洲患者的总体生存期，并实现4个月的平均OS获益。随后几年进行的研究发现，吉非替尼在未选择人群中的疗效没有显著优势，而吉非替尼在亚洲、腺癌、非吸烟和女性患者中优于常规化疗。在IPASS研究报道之前，吉非替尼的疗效评价还没有完善的预测指标，整个肿瘤界也不是很清楚易瑞沙的真正受益者是哪一组，可能的受益者中具体的生物学机制是什么。因此，在肺癌患者的诊断和治疗过程中，临床医生没有选择吉非替尼治疗优势人群的具体标准。为了解决这样一个非常有意义的临床问题，IPASS研究应运而生。

IPASS研究是一项随机、开放、平行、多中心、三期临床试验。本研究的目的是比较吉非替尼与常规含铂双药化疗(当时晚期肺腺癌的标准一线治疗)的疗效。共有1217名来自东亚的新诊断的、不吸烟或以前很少吸烟的晚期肺腺癌患者(IIIBIV期)被纳入研究。随机分为两组:一组接受吉非替尼治疗(609例)，另一组接受卡铂联合紫杉醇治疗(608例)。基于实体瘤的反应评估标准，每6周进行一次肿瘤病变的影像评估。主要研究终点是无预后生存期(Presentation-Free Living，PFS)，指从随机分组到肿瘤进展或死亡的时间，次要研究终点包括总生存期(OS)和不良反应事件。结果显示，吉非替尼组和化疗组之间的12个月PFS率分别为24.9%和6.7%，吉非替尼显著降低了26%的疾病进展风险，而吉非替尼PFS在未选择的人群中没有显著优于化疗(5.7m vs 5.8m)。在纳入研究的所有1217名患者中，437名患者通过基因检测方法(ARMS-PCR，第一代测序方法)进行了EGFR突变评估。结果显示，261例患者存在EGFR基因突变，其中140例为表皮生长因子受体19外显子缺失突变，111例为EGFR 21外显子L858R突变，但两组患者的基因突变分布无显著差异。结果显示，吉非替尼可显著降低EGFR突变阳性患者的疾病进展风险52%，并显著延长PFS(9.5 vs 6.3m)，而吉非替尼在EGFR突变阴性患者或未知EGFR突变患者中不能实现PFS的益处。除了显著的疗效外，吉非替尼的不良反应发生率也明显低于常规化疗。本研究得出结论，吉非替尼在东亚地区不吸烟或少量吸烟的肺腺癌患者中明显优于常规化疗，并且这种有效性与EGFR突变密切相关。

图1。综合项目管理系统研究流程图

IPASS研究作为EGFR-TKI随机对照试验系列的第一项研究，至少给当时肺癌靶向治疗的研究领域带来了以下四点意义:

第一，IPASS研究证实，EGFR突变阳性的肺腺癌人群，特别是19 DEL和L858R突变，是EGFR-TKI治疗的优势人群，无论性别、吸烟、种族，本研究使EGFR-TKI目标人群的选择从临床特征选择向分子特征选择演变。

其次，IPASS研究还解释了为什么以前的研究发现吉非替尼对亚洲人、女性、非吸烟和肺腺癌患者有效，因为这个群体比其他群体更容易出现EGFR突变。

第三，IPASS研究结果提示，靶向治疗药物的关键是找到合适的靶点，而拥有这些靶点的人群就是治疗优势群体。只有在具有相应靶点的人群中使用靶向药物，才能真正实现临床效益。否则，不仅没用，而且有害。例如，在IPASS研究中，吉非替尼对EGFR突变阴性患者的疗效明显低于常规化疗。

第四，IPASS研究还表明，未来讨论这类靶向药物在非选择人群中的疗效意义不大，因为靶向药物在非选择人群中的有效率很低，比如亚洲人群中的EGFR突变。突变率最高，但只有40%-50%；但在临床实践中，应改变不经靶点检测直接“尝试”靶向治疗药物的观点。

作为一项发表在NEJM上的高质量RCT研究，该研究不仅真正体现了RCT实验严谨研究设计的精髓，而且在研究人群的选择和后续论文的撰写上也值得我们借鉴。

第一个启示是临床试验和基础研究都要在前人的肩膀上进行，研究性实验要在前人研究的基础上设计，研究永远不要在家里空讲。举个例子，IPASS研究之前已经有个别研究报道:吉非替尼对亚洲人、非吸烟者、女性肺腺癌患者有重要疗效。因此，IPASS研究纳入了过去不吸烟或少量吸烟的东亚肺腺癌患者，并对该组肿瘤组织样本患者进行了EGFR基因突变检测。选择这样一个比较优势群体，意味着IPASS研究取得积极成果的可能性最大化；假设IPASS研究中选择的人群为非选择人群，可能的结果是大样本重复以前研究的阴性结果。在大多数读者的研究经验中，我们可能无法完成IPASS那样的开创性研究，但在做科研的时候，研究对象的选择也是很重要的，所以要对之前的研究进行梳理。任何研究设计，从研究某一分子在某一疾病中的表达水平，到探索某一新药在某一疾病中的疗效，一般至少可以简化三个因素:因素1(某一分子或药物或手术方法、诊断方法)、因素2(疾病或病理生理过程)、因素3(某一特征)，如IPASS研究:因素1为吉非替尼，因素2为肺腺癌。因此，绝大多数的研究在研究开始之前，至少可以通过上述方法分解为三个因素，无论有多少个因素，都有两个最重要的立足点，即因素1和因素2；所以，在你开始研究之前，你需要先确定这两个因素，而这两个因素的选择，也关系到研究能否取得积极的结果，或者说取得积极结果的可能性是否增加。那么如何才能更好的选择或建立因子1和因子2，主要是通过前期的研究，其次是通过相关的数据库？这里我们举一个基础研究的例子。比如我们要讨论某个分子X在非小细胞肺癌细胞侵袭转移中的作用，可以先查阅以前的文献，讨论分子X在包括肺癌在内的肿瘤组织中是否异常表达，或者分子X是否与肿瘤细胞的相关生物学特性有关。其次，通过查询相关数据库，例如我们可以查询TCGA数据库中的肺癌中是否存在该分子的异常表达，或者在肿瘤科数据库中分子X的表达水平是否与肺癌患者的预后有关。如果我们可以质疑分子X的表达水平在某些肿瘤组织中是否异常表达，或者分子X的表达水平是否与肺癌患者的生存有关，那么在这项关于肺癌侵袭转移的研究中获得阳性结果的可能性就大大增加了。也许有些读者会说，这并不会降低研究的创新性。我觉得创新的前提是可行性。如果研究设计根本无法进行，为什么还要谈创新？

第二个启发，关于论文写作，我觉得大部分科研人员写科研论文最头疼的是讨论部分，往往不知道怎么写。从NEJM发表的这篇论文中，我们可以发现，讨论时间有多长并不重要，更重要的是结构层次分明。在前期写论文的过程中，很多人包括作者本人都有这种错觉，就是讨论要长，时间越长越好。但是平时写的讨论就像老太太的脚布，又臭又长，却没有一点线索指向。相信很多SCI杂志的审稿人也会有类似的经历。作者将讨论部分简化为以下五个部分(写接近SCI论文的英文表达):

一、研究主要结果概述

二.这些发现与以前的研究相比如何(如果有)(讨论这些研究结果与以前的研究结果之间的异同，请注意一定有相似之处或不同之处，以及这些异同背后的原因)

三.研究的优点和缺点(研究的优点和缺点是什么，如样本量大，验证方法多，侧重于一种以前的研究者没有涉及到的疾病等。，而缺点是临床研究中特别容易探索的，如样本量低、群体选择奇怪、机制阐明不完全等。)

四.研究结果的含义(研究结果的意义是什么，判断临床疾病疗效的意义，了解疾病机制的意义等。)

动词（verb的缩写）结论(不要太长，从整体上描述研究内容和研究结果)

我们用以上五点来分析本研究的讨论部分:第一段是整体总结，描述了IPASS研究的内容和主要研究成果；第二段详细介绍了本研究取得的研究成果；第三段阐明了以往与本研究相关的研究成果，并分析了与本研究的异同；第四段是本研究的临床意义；第五段类似于第一段，介绍本研究中药物不良反应的另一种结果；第六段是一般性的结论描述或带回家的信息。当然，本文没有详细阐述研究的优缺点。作为一部新时代的伟大历史作品，作者可能认为本文的完美设计没有明显的缺点。相信大部分文章都可以通过以上五个部分来讨论，讨论内容可以像八股文结构一样填充，所以讨论不用很长。想想在NEJM发表的IPASS研究讨论部分，只有不到一页的篇幅。

著作者

简介

秦，，医学博士，主治医师，讲师，主持国家自然科学基金青年项目和上海市青年航海计划项目各一项，发表医学论文10余篇。

焦晓东，医学博士，主治医师，讲师，中国宋庆龄基金会肿瘤诊疗与区域产学研联盟主任，中国医学教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员。长期从事肿瘤学的临床、教学和科研工作。作为常征医院国家药物临床试验研究所肿瘤专业组成员，主要负责并高质量完成了多项国际国内多中心临床研究。主持并参与国家自然科学基金、国家卫生计生委基金、上海市科委基金、上海市卫生计生委基金等13个项目。在医学期刊上发表了10多篇中英文论文。

臧盛远，副教授，副主任医师，硕士生导师，海军军医大学附属上海常征医院肿瘤科主任，上海常征医院国家药物临床试验所肿瘤学专业组组长；现任中国宋庆龄基金会肿瘤医学与产学研联盟理事会副主席。中国医学教育协会肺癌专业委员会委员，中国研究医院学会生物治疗专业委员会委员，中华医学会呼吸科中青年医师工作委员会委员，中华医学会器官移植科移植感染组委员，上海市卫生科技协会肿瘤专家委员会委员，上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委等。，还担任《中国癌症报》编委。《临床呼吸杂志》、《中华医学杂志》(英文版)、《中华内科杂志》、《中华肿瘤学杂志》的审稿人。主持国家自然科学基金、上海市科技创新行动计划等10余个项目，发表SCI论文15篇，编辑癌症相关论文9篇。

本文有助于临床研究经典案例分析作者的招募活动。

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