安罗替尼多少钱一盒 一文解析 | 17 种进医保的抗癌新药

今天早上我得到了好消息。国家健康险局发文称，医疗保险包含17种抗癌药物。全文如下:

自从8月17日国家医保局宣布将抗癌药物纳入医保谈判后，菠萝一直在关注此次事件的最新进展。我相信现在大家最关心的是价格。这次医保谈判的结果确实很厉害。很多药物的降幅超过50%，最高可达80%。菠萝特地编制了一份表格供你参考:

至于这17种药物，作者之前是一一讲解的，但今天是按照适应症排序的。

肺癌

1.安罗替尼

在许多方面，埃罗替尼和索拉非尼有相似之处。但安罗替尼的适应症主要是非小细胞肺癌、软组织肉瘤等。

对于非小细胞肺癌患者，一线二线治疗是明确的。如果有敏感的EGFR或ALK突变，可以使用靶向药物。如果不是，化疗或免疫治疗是主流。但对于晚期患者，化疗和靶向药物经过一段时间后会产生耐药性，此时通常没有好的解决方案。安罗替尼的上市给这些耐药患者带来了新的希望。

厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的三期临床试验结果于上月发表在权威的《美国医学会肿瘤学杂志》上。研究发现，安罗替尼的中位总生存期优于对照组，中位无进展生存期更长

除了肺癌，安罗替尼对软组织肉瘤也开始显示出一些疗效。今年在美国临床肿瘤学会年会上公布的双盲对照数据显示，作为二线药物，对软组织肉瘤有明显的治疗作用。

当然，和其他多靶点药物一样，安罗替尼的使用需要注意副作用。一般靶向性更强的药物作用范围更广，但副作用更复杂，需要严格监测。必要时进行剂量调整甚至停药。

在下一步，我希望能对厄洛替尼的联合进行更多的研究，尤其是与免疫药物的联合。大分子抗血管生成药物与免疫药物联合应用取得了一定的积极效果。小分子抗血管生成药安罗替尼能否进一步提高免疫治疗效果，增加患者受益比例，延长发病时间？我们拭目以待。

参考文献:

安洛替尼作为三线或进一步治疗对晚期非小细胞肺癌患者总体生存率的影响:ALTER 0303第3期随机临床试验。JAMA肿瘤科。2018年8月9日。

2.Oxitinib

2018年《新英格兰医学杂志》发表文章称，特蕾莎治疗因EGFR T790M突变导致耐药的肺癌患者优于化疗药物。客观缓解率显著增加，无进展的中位生存期为10.1个月对4.4个月，显著副作用的比例小得多。

2018年，《新英格兰医学杂志》公布了3期临床试验结果，显示特蕾莎在EGFR敏感突变型肺癌患者一线治疗中明显优于第一代药物。例如，中位无进展生存期为18.9个月至10.2个月，增加了8.7个月，疾病进展或死亡的总体风险降低了54%，而副作用较小。

参考文献:

1:未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌。N Engl J Med.2018年1月11日；378:113-125.

2:OsimutiniborPlatinum–EGFR培美曲塞T790M–阳性肺癌。NEJM。2016

3.克唑替尼

克唑替尼是精密医学的杰出代表，其研发过程非常经典。因为找到了最有症状的患者，所以临床试验速度惊人:2011年获准在美国上市，2013年在中国上市。它是从美国到中国最快的抗癌药物之一。值得一提的是，它的发明者之一是中国科学家、菠萝朋友崔博士。

2014年12月《新英格兰医学杂志》公布了三期临床试验结果，证实克唑替尼作为ALK融合突变阳性的晚期非小细胞肺癌的一线用药，效果明显优于常规化疗。客观缓解率为74%至45%，中位无进展生存期为10.9个月至7个月，副作用低于化疗。

许多人只知道克唑替尼是治疗ALK阳性肺癌的好方法。其实对ROS1融合突变肺癌也有很好的效果，FDA已经批准上市治疗这类患者。主要数据发表在2014年《新英格兰医学杂志》上。客观有效率高达72%，无进展中位生存期达19.2个月。这些数据与ALK融合突变肺癌非常相似，也明显优于历史上肺癌患者的化疗效果。

这个结果最近在中国患者身上也得到了证实。由吴一龙主任领导并发表在今年权威期刊《临床肿瘤学杂志》上的研究发现，中国ROS1阳性患者使用克唑替尼后的客观有效率为72%，其他主要结果与其他国家一致。下面的瀑布很神奇。

参考文献:

1:一线克唑替尼与化疗治疗ALK阳性肺癌。N Engl J Med 2014371:2167-2177

2:克唑替尼inROS1重排非小细胞肺癌。N Engl J Med 2014371:1963-1971,2014.

3:瑞舒替尼在东亚ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者中的二期研究。J Clin肿瘤科。2018年5月10日；36:1405-1411.

4.阿法替尼

阿法替尼是第二代靶向药物，是一种不可逆的抑制剂。与第一代可逆抑制靶向药物如易瑞沙或凯美娜相比，在理论和临床数据上存在一定差异。理论上，它可以更强地抑制EGFR靶活性，并可以治疗一些对第一代耐药的肿瘤，甚至是第一代无效的肿瘤。

临床试验数据也很有趣，例如，它似乎延长了EGFR19外显子19缺失突变患者的总体生存期。2015年发表在《柳叶刀肿瘤学》上的三期临床试验结果显示，与化疗相比，EGFR19外显子19缺失突变患者的中位生存期延长了一整年。但奇怪的是它并没有超过L858R突变患者的优势，背后的科学也不是特别清楚为什么两种类型的EGFR突变患者会有这么大的区别。

阿法替尼还可以治疗一些对第一代靶向药物不敏感的罕见EGFR突变，包括外显子18突变的患者。许多临床报告表明，外显子18突变的患者对阿法替尼敏感，可单独使用或作为术前新的辅助治疗，以帮助减少肿瘤和提高手术成功率。

参考文献:

1:阿法替尼对EGFR突变阳性肺腺癌的顺铂化疗:来自两项随机3期试验的总生存数据分析。《柳叶刀肿瘤学》。16 : 141–51.

2:肺癌中EGFR第18外显子突变:与第一代或第三代TKIs相比，对fatinib或Neratinib敏感性增加的分子预测因子。癌症研究21:5305–13。

5.Seretinib

Seretinib刚刚获准在中国上市！这药和我关系密切，不仅前老板李南新博士是主要参与者，更重要的是，它是我的好朋友汤姆·马西杰博士合成的药。

赛替尼在中国上市用于二线治疗，针对使用第一代靶向药物克唑替尼后出现或变得不耐受的患者。克唑替尼2013年在中国上市，效果很好。它对大约75%的ALK突变肺癌患者有效。但它也面临着抗药性的问题，一般是使用一年后出现。

第二代ALK靶向药物塞来替尼应运而生！塞来替尼抑制ALK的能力比克唑替尼强得多，后者约为前者的20倍。此外，塞来替尼可以抑制新的ALK耐药突变肿瘤细胞，因此可以逆转耐药性。

2014年发表在《新英格兰医学杂志》上的论文表明，56%的耐药患者的肿瘤可以通过塞来替尼再次显著减少。

值得一提的是，seretinib可以穿越血脑屏障，显著缓解脑转移的症状。在对克唑替尼耐药的脑转移瘤患者中，使用塞来替尼后脑转移瘤的控制率达到65.3%！

引用

1:ALK重排非小细胞肺癌中的舒尼替尼。N Engl J Med.2014年3月27日；370:1189-97

2:既往接受化疗和克唑替尼治疗的ALK重排非小细胞肺癌患者全身和颅内活性的多中心二期研究:来自ASCEND-2的结果。《临床肿瘤》，2016年8月20日；34:2866-73.

其他实体瘤

6.Vimmerini

黑色素瘤是来源于黑素细胞的恶性肿瘤，是皮肤肿瘤中最恶性的肿瘤，易发生远处转移。欧美的黑色素瘤通常与暴露有关，而中国的黑色素瘤病因更为复杂。以前中国患者基本都要靠化疗或者干扰素治疗，比如达卡巴嗪，但是效果不好。

为黑色素瘤的基因检测提供了新的思路。研究发现，约四分之一的中国患者有BRAF基因突变，其中最常见的是BRAF V600E。这种基因突变会导致细胞生长信号持续强烈，最终导致癌症。因此，通过使用能够抑制BRAF基因的药物来控制癌细胞的生长并获得更好的效果是可能的。因此，BRAF靶向药物如维莫芬尼出现了。

由于其效果明显，比化疗的有效率高出许多倍，所以威穆利尼早在2011年就在美国上市了。在BRAF V600E突变和晚期黑色素瘤患者的3期临床试验中，接受VIMUNI治疗的患者中有84%在治疗一年后仍然存活，而化疗组中只有64%的患者仍然存活。更引人注目的是，48%的米非司酮组患者肿瘤明显减少，而化疗的有效率仅为5%。

近年来的研究主要集中在韦穆利尼的联合治疗，尤其是与MEK抑制剂的联合治疗。BRAF和梅克属于同一信号路径，1+1 >: 2。两种靶向药物联合使用，效果优于单独使用威穆利尼。三期临床试验表明，与单一药物维莫哌齐相比，联合治疗进一步延长了无进展生存期，其他关键数据，包括总生存期和客观缓解率，均优于联合治疗。

2015年，美国FDA批准了韦穆利尼和可必泰联合治疗晚期黑色素瘤。我们也期待这种组合能尽快在中国获批。

参考文献:

vemurafenib改善BRAF V600E突变黑色素瘤的存活率。N Engl J Med2011364:2507-2516

2:BRAF突变黑色素瘤中的联合维莫拉非尼班钴胺替尼。N Engl J Med 2014371:1867-1876

7.西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种抗EGFR蛋白的抗体药物，可阻止EGFR信号通路的活性，控制癌细胞的生长。但它与通常用于肺癌的EGFR靶向药物非常不同，如易瑞沙和特雷莎。

一方面是大分子抗体药物，必须注射，肺癌靶向药物是小分子，可以口服。另一方面，虽然西妥昔单抗也是一种EGFR抑制剂，但它不能有效抑制EGFR突变型癌细胞，这与专门用于EGFR突变型肺癌患者的靶向药物完全相反。这些差异不仅与两种抑制剂的作用机制不同有关，还与肺癌/大肠癌细胞的生物学有关，在此不再赘述。

西妥昔单抗的使用越来越精确。它最初被批准用于所有晚期结直肠癌患者，但临床研究发现，它对一些患者有效，但对一些患者完全无效，而且似乎与EGFR基因本身的表达无关。那么为什么呢？

随着科学研究的发展，特别是基因检测的普及，科学家们终于发现它与另一种基因KRAS有关。如果结直肠癌细胞携带KRAS基因突变，它们的生长完全独立于EGFR信号通路，因此EGFR抑制剂西妥昔单抗完全无效。相反，如果没有KRAS突变，EGFR信号通路通常更重要，西妥昔单抗联合其他药物可能更有效。

临床研究数据发表在2008年的新英格兰医学杂志上。从下面的生存曲线可以清楚地看出，西妥昔单抗对有或没有KRAS突变的结直肠癌患者的作用是完全不同的。

正因为如此，2009年，FDA修订了西妥昔单抗的使用标准:仅用于癌症治疗，无KRAS基因突变。这是历史上第一个使用非药物靶点的基因检测来指导癌症药物治疗的病例。

参考文献:

晚期结直肠癌中的k-ras突变和西妥昔单抗的益处。N Engl JMed 2008359:1757-1765

8.里戈菲尼

在美国，雷戈菲尼已被批准用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝癌。

作为新一代多靶点抑制剂，它抑制多种靶点功能，并能同时调节多种重要肿瘤功能，包括血管生成。)，肿瘤生长，以及肿瘤微环境维持.

与单靶点药物相比，这种多靶点药物通常使更广泛的患者受益。比如这种药物在结直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌等方面都表现出了较好的效果，但一般副作用会更强，临床使用时需要注意。

晚期结直肠癌的治疗有限。除了化疗、抗血管生成药物外，EGFR野生型患者也可以选择相应的抗体药物。2013年，《柳叶刀》报道了瑞格非尼的3期临床试验结果，该结果显示，对标准治疗有耐药性的患者的总中位生存期延长。这是一种罕见的能延长耐药结直肠癌患者生存期的药物。

2017年里戈菲尼肝癌也有好消息。索拉非尼是治疗肝癌的一线药物，但患者通常在一段时间后对药物产生耐药性，此时很难治疗。虽然人们一直在尝试各种药物，但从未在大规模临床试验中取得成功。直到2017年，瑞格非尼成为历史上第一种被证明能延长索拉非尼耐药患者寿命的药物，也成为10多年来第一种被批准的肝癌新药。其3期临床试验也发表在《柳叶刀》上，瑞格非尼组的中位生存期为10.6个月，安慰剂组为7.8个月。

引用

1:Regorafenib单药治疗先前治疗的转移性结直肠癌:一项国际、多中心、随机、安慰剂对照、3期试验。柳叶刀。2013年1月26日；381:303-12.

2:Regorafenib治疗进展为rafenib治疗的肝细胞癌患者:一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验。柳叶刀。2017年1月7日；389:56-66.

9.注射用奥曲肽微球

奥曲肽是人工修饰的天然生长抑素的衍生物，其生理功能与天然生长抑素相似，包括抑制生长激素功能、抑制胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素的分泌、减少内脏血流量、降低胃肠动力等。胃肠胰腺分泌性肿瘤可分泌多种激素，带来多种临床症状。奥曲肽虽然不直接杀死癌细胞，但可以显著缓解分泌性肿瘤引起的各种症状，有时还可能挽救生命。

奥曲肽早在90年代就已经应用于临床，所以积累的数据只有一些例子。

血管活性肠肽瘤，它会过量产生血管活性肠肽（VIP），导致严重的腹泻。奥曲肽能缓解腹泻，从而提高患者的生活质量。胰高糖素瘤，具有特征性的坏死游走性皮疹，多数患者使用奥曲肽后能得到显著改善。胃泌素瘤，会产生慢性胃泌素，它会刺激胃酸分泌过多，从而引起反复发作的消化性溃疡。使用奥曲肽（经常与 H2 受体拮抗剂联合使用），能缓解一大半患者的胃酸分泌过多，改善临床症状。生长激素释放因子腺瘤，一种罕见的能大量分泌生长激素释放因子的肿瘤。病人会出现肢端肥大症。使用奥曲肽能缓解症状，甚至让增大的垂体缩小。

那么什么是奥曲肽微球呢？简单来说，属于长效奥曲肽。奥曲肽和其他多肽类药物一样，体内半衰期非常短，按小时计算，所以必须每天注射三次才能生效。因为需要长期用药，如果每天去医院打三针，病人的依从性很差！

为了解决这个问题，诺华制药开发了奥曲肽微球。微球是一种创新的剂型，可以帮助延长药物半衰期，提高药效，增强药物靶向性，减少副作用。奥曲肽微球也不例外，大大提高了奥曲肽的半衰期，给药周期从每天三次延长到每四周一次，即每月只需注射一次，其优势不言而喻！

因此，奥曲肽微球成为重磅药物，2016年全球销售额达到16亿美元，仅中国就有近1亿人民币！但是一万块的价格给国人的压力很大。如果能通过医保谈判大幅降价，对急需此类药物的患者来说，将是莫大的福音。

10.阿替尼

2011年发表在《柳叶刀》上的3期临床试验结果显示，作为二线治疗，无进展生存期长于索拉非尼。细胞因子治疗对接受一线治疗的患者效果特别好，但要注意控制副作用。

参考文献:

axitinibversus sorafenib治疗晚期肾细胞癌的疗效比较:一项3期随机试验。柳叶刀。2011年12月3日；378:1931-9.

11.舒尼替尼

12.pezolpani

这两种药物在作用机制、适应症和临床效果上相似，因此一起介绍。

众所周知，肿瘤细胞生长非常快，这个过程需要大量的营养物质，包括氧气、葡萄糖、蛋白质等。营养从何而来？和身体其他器官一样，主要来自血液循环。因此，随着肿瘤的生长，需要不断有新的血管生成，从而不断向肿瘤组织输送氧气和营养物质等必要的资源。舒尼替尼和培唑帕尼是抗血管生成靶向药物，可抑制血管生成，控制肿瘤生长。因为肾癌特别依赖新血管，舒尼替尼和培唑帕尼的主战场是治疗肾癌。

舒尼替尼先上市。2007年发表在《新英格兰医学杂志》上的国际3期临床试验结果显示，舒尼替尼的中位无进展生存期为11个月，而当时的标准干扰素治疗仅为5个月。目前，舒尼替尼是国内外指南推荐的晚期肾癌一线治疗药物。

Pezopani来的稍微晚一点，但是效果也很显著。该数据也发表在《新英格兰医学杂志》上。优于干扰素，存活时间与舒尼替尼相当。同时也表现出一些特殊的优势，如疲劳、手足综合征、血小板减少等。这使得它可以在不停止药物的情况下连续口服给药，这使得药物治疗更加方便，患者的依从性更高。

引用

1:舒尼替尼联合干扰素α治疗转移性肾细胞癌。英国医学杂志。2007年1月11日；356:115-24.

2:帕唑帕尼治疗转移性肾细胞癌。N Engl J Med 2013369:722-731

非实体肿瘤

13.伊博替尼

b细胞是体内的警察，也是抗体的来源。没有它，我们无法对抗许多疾病，尤其是细菌和病毒感染。但如果B细胞或相关细胞开始不受控制地生长，也会导致癌症。

经过几十年的研究，科学家发现这种癌细胞的生长和转移严重依赖于一种叫做BTK的蛋白质。为了控制癌细胞，BTK靶向药物如布洛芬应运而生。

在临床试验中，布洛芬在各种B细胞癌中取得了良好的效果。比如用于慢性淋巴细胞白血病，就打破了当时的标准治疗:化疗。新药组98%的患者存活两年以上。总体而言，它已经将疾病进展或死亡的概率降低了84%！

当下面的生存图显示出来的时候，所有人都惊呆了！

除了伊布普罗替尼，目前正在开发的还有其他BTK抑制剂，包括国内知名企业百济神州的Zanubrutinib，效果非常好，有些指标甚至超过了伊布普罗替尼。毫无疑问，BTK抑制剂是近几年来血癌领域的革命性突破，给患者带来了新的希望。

参考文献:

伊布替尼作为慢性淋巴细胞白血病患者的初始治疗。N Engl J Med 2015373:2425-2437

14.注射用氮杂胞苷

氮杂胞苷可以杀死癌细胞，因为它看起来像胞嘧啶，是DNA的重要成分，属于胞嘧啶类似物。癌细胞高速生长时，需要合成DNA。此时，氮杂胞苷可以模拟胞嘧啶，像间谍一样直接插入到新合成的DNA中。但谬误终归是假的，插入氮杂胞苷的DNA无法正常工作，会导致DNA和RNA的进一步合成受到抑制，细胞功能受损，最终导致细胞死亡。

有几项三期临床试验的结果支持氮胞苷的作用。例如，在2009年的《柳叶刀肿瘤学》中，在一项针对中/高危骨髓增生异常综合征患者的大规模试验中，维达沙在历史上首次显著延长了此类患者的总中位生存期！维达沙组的中位总生存期为24.5个月，而传统治疗组的中位总生存期仅为15个月。2年时，维达沙组51%的患者仍存活，而对照组仅26%。

所以化疗药物只要用在对的地方就有效。不要听信谣言，说化疗会死的更快甚至直接放弃治疗！

参考文献:

阿扎胞苷与常规护理方案在高危骨髓增生异常综合征中的疗效比较:一项随机、开放标签、三期研究

15.Isazomi

多发性骨髓瘤是一种主要出现在老年人中，容易误诊的血癌。随着咪唑安定的出现，多发性骨髓瘤的混合治疗首次口服，不再需要去医院输液。这简化了药物治疗并提高了患者的依从性。

2016年《新英格兰医学杂志》公布了三期临床试验结果，结果显示伊萨唑米+来那度胺+地塞米松的联合治疗明显优于当时的标准治疗。例如，客观缓解率更高，非常显著的缓解率更高，并且添加了艾萨米。

值得一提的是，国内有一项单独的试验显示，患者加用咪唑安定后的中位生存期为25.8个月，而标准治疗仅为15.8个月。

参考文献:

口服伊沙唑胺、来那度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤。N Engl J Med 2016374:1621-34.

16.尼罗替尼

作为第二代Bcr-Abl靶向药物，属于著名的伊马替尼升级版，也就是电影《我不是药神》中的药物。格列卫对Bcr-Abl融合突变的慢性粒细胞白血病整体疗效较好，但部分患者会因基因出现新的突变而产生耐药性，部分患者不会耐受格列卫，因此需要新药。

科学家根据格列卫的弱点进行了改进，从而产生了尼洛替尼。在临床前试验中，它抑制靶标的能力比格列卫强10倍以上，在导致格列卫耐药的33个新突变中，尼洛替尼对32个仍然有效。

临床试验也证明了这一点。在2006年出版的《新英格兰医学杂志》上，尼洛替尼成功地帮助缓解了许多对格列卫耐药的患者。

因此于2007年获得FDA批准，是治疗对一线治疗有耐药性或不耐受的慢粒患者的主要选择。

参考文献:

尼洛替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病和嗜酸性粒细胞白血病染色体阳性的急性淋巴细胞白血病。英国医学杂志。2006, 354 : 2542–51.

17.培门冬酶

Peimen天冬酰胺酶是L-天冬酰胺酶的升级版。l-门冬酰胺酶来源于自然界，其抗癌作用已发现60年。主要用于治疗儿童和成人急性淋巴细胞白血病，在青少年和儿童中发病率较高，占15岁以下儿童的70%以上。

它的作用机制就是简单的“饿死癌细胞”。在急性淋巴细胞白血病细胞的快速生长过程中，需要天冬酰胺来合成蛋白质，但它本身不能合成天冬酰胺，主要依靠从血浆中获取天冬酰胺。l-天冬酰胺酶是一种从细菌中提取的酶，专门降解天冬酰胺。所以患者使用L-天冬酰胺酶可以显著降低血浆中天冬酰胺的浓度，白血病细胞得不到足够的营养，所以“饿死”。

然而，天然左旋门冬酰胺酶有一些缺点。比如因为是来自大肠杆菌的蛋白质，对身体是外来物，可能会引起过敏免疫反应，带来副作用或者失去疗效。同时它在血浆中的半衰期短，很快就会消失，需要多次反复给药，患者长期住院不方便。为了降低免疫原性和延长半衰期，制药厂对左旋门冬酰胺酶进行了化学修饰，从而生产出聚乙二醇-天冬氨酸。

最近，一些研究人员收集了历史上使用培美曲塞的几十项临床试验的数据，结果也证明了其有效性。总体而言，重症淋巴细胞白血病患者的5年总生存率高达97.4%，高危患者的5年总生存率为85.5%。这些数据比使用天然左旋门冬酰胺酶的数据要好。

参考文献:

系统文献综述——前列腺素酶治疗急性淋巴细胞白血病的证据。血2016 128:5155；

相信这些新的抗癌药物能给更多的患者和家庭带来新的希望！

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