唑酮 为什么说曲唑酮是一种「很有趣」的抗抑郁药？ | 临床必备

曲唑酮是一种常用的5-羟色胺受体拮抗剂/再摄取抑制剂，也称为5-羟色胺平衡抗抑郁药。著名精神药理学家斯蒂芬·斯塔尔在其经典著作《斯塔尔精神药理学精要:神经科学基础与临床应用》中指出，曲唑酮是一种“非常有趣的药物”:

曲唑酮是一个非常有趣的特工。

主要原因是曲唑酮的药理作用是不同剂量和剂型下的两种“药”；这与非典型抗精神病药喹硫平非常相似。

“什么都不做对”

与其他5-羟色胺再摄取抑制剂类似，曲唑酮可以阻断5-羟色胺转运体对5-羟色胺的再摄取，提高5-羟色胺在突触间隙的生物利用度。此外，该药物的5-HT2A和5-HT2C受体作用也能带来抗抑郁作用。无论在国内还是国外，曲唑酮的适应症都是抑郁症。

曲唑酮对受体/转运体的相对选择性反映了亲和力的强度。2013)

然而，如上图所示，曲唑酮对SERT的亲和力不强，弱于5-HT2A受体，甚至弱于α1受体。只有使用中、高剂量才能达到治疗所需的SERT占用量，发挥其多模式抗抑郁作用。

问题是曲唑酮在使用中高剂量治疗抑郁症时有许多缺点:

需滴定加量，与一步到位的抗抑郁药相比，影响抗抑郁治疗进度；即便缓慢滴定，相当一部分患者也难以耐受其镇静副作用，导致治疗中止或换药；分次服用虽可减轻副作用，但较为繁琐，与每日单次服药的抗抑郁药相比明显吃亏；该药的抗抑郁起效速度也无显著优势。

在国外，随着SSRIs的出现，使用曲唑酮治疗抑郁症的患者数量急剧减少。目前曲唑酮不是主流指南推荐的一线抗抑郁药；曲唑酮在《中国抑郁症防治指南》中被列为B类推荐抗抑郁药，剂量范围为50-400 mg/d。

但在较低剂量时，曲唑酮可有效拮抗5-HT2A、α1和H1受体，这些受体均与镇静有关，从而发挥强大的镇静和助眠作用。面对伴有失眠症状的抑郁症和焦虑症患者，曲唑酮有所改变，并有许多优点:

其半衰期较短（初始相3-6小时，缓慢相5-9小时）的特点反而成为其优势，表现为较少引起次日过度镇静；仅需晚间单次服药，无论单用还是与其他抗抑郁药联用均较为方便；助眠起效较快，疗效确切；安全性及耐受性总体较理想；相比于苯二氮䓬类助眠药及GABA-A阳性变构调节剂（PAMs，如唑吡坦），曲唑酮可服用相对较长的时间，且无明确的成瘾性证据。与其他抗抑郁药联用时可带来额外获益，见下文。

由于上述优势，一些专家指出曲唑酮可能是世界上最常见的精神过度适应症药物。虽然不同的失眠指南对曲唑酮的建议不一致，但一般认为应优先使用具有镇静作用的抗抑郁药，如曲唑酮，用于伴有抑郁和焦虑的失眠患者。

不仅仅是助眠剂

虽然曲唑酮本身具有独特的助眠作用，但曲唑酮常与其他一线抗抑郁药联合使用，治疗有睡眠症状的抑郁症患者。这时，曲唑酮不仅能帮助患者“睡个好觉”，还能带来其他好处:

大量证据显示，失眠症状可影响抗抑郁治疗应答，升高抑郁恶化、复发及迁延为慢性的风险；若不加以干预，则可能拖抗抑郁治疗的「后腿」。相反，针对性地改善睡眠症状则有助于改善抗抑郁治疗转归。伴有失眠症状的抑郁患者自杀风险显著高于无失眠症状者，快速有效改善失眠可降低患者的自杀风险。低剂量曲唑酮虽无显著的抗抑郁效应，但可以起到增效作用：其5-HT2A拮抗效应可与5-HT刺激5-HT1A受体所产生的效应联合，增强下游谷氨酸及多巴胺的释放。事实上，其他5-HT2A受体拮抗剂（如非典型抗精神病药及米氮平）也常用于抗抑郁药的增效治疗。

与其他抗抑郁药联合使用时，曲唑酮的推荐剂量与失眠相同，一般为50-100mg/d，虽然两者均在夜间服用，但建议曲唑酮的服用时间应早于那些“专业”镇静剂和助眠剂，睡前服用2小时以上。饭后或零食后立即服用有助于减轻消化道副作用，而食物对药物的吸收没有显著影响。

此外，曲唑酮还可与多种其他精神类药物合用，如锂盐、情绪稳定剂、抗精神病药物等。，用于治疗失眠患者的相关疾病，并且有证据表明它同样有效。

但曲唑酮与氟西汀合用时要注意:一方面氟西汀本身有激活作用，而曲唑酮是镇静抗抑郁药，曲唑酮与氟西汀合用的机制不合理；另一方面，氟西汀会增加曲唑酮的血药浓度，引起不良事件。卡马西平能显著降低曲唑酮的血药浓度，影响其疗效。虽然曲唑酮不经常用作抗抑郁药，但作为一种可以增强5-羟色胺表现的药物，也应该警惕5-羟色胺综合征的风险。

参考文献:

1.Stahl SM。斯塔尔的基本精神药理学:神经科学基础和实际应用。剑桥大学出版社。2013

2.Stahl SM。处方医生指南:斯塔尔基本精神药理学。第五版。纽约:剑桥大学出版社。2014.

3.《你的病人需要了解的精神药物》，第三版。弗吉尼亚州阿灵顿，美国精神病学协会出版，2017年

4.李凌江。中国抑郁症防治指南。中国医学电子音像出版社. 2015

5.曲唑酮说明书

6.成年人慢性失眠药物治疗临床实践指南:美国睡眠医学学会临床实践指南。《睡眠医学》。2017年2月15日；13:307-349.

7.卡特勒AJ。失眠在抑郁和焦虑中的作用:对功能、治疗和结果的影响。《临床精神病学》。2016年8月；77:e1010。