吴青青教授：傻傻分不清的产前诊断新技术

编者按：出生缺陷病种繁多、病因复杂，目前已知的至少有上万种，可由遗传因素、环境因素或者其它不明原因等所致。我国作为出生缺陷高发的国家，2016年一则“我国每年新增90万例出生缺陷，出生缺陷发生率不降反升”的新闻也曾一度引发大众热议。近年来，随着高龄孕妇的增多，需要产前诊断的孕妇也越来越多，如何寻求一种更简便、快捷、效果肯定的产前筛查方法也是业内在不断探索的。在“第四届复旦大学附属妇产科医院国际妇产科高峰论坛中”，有幸进行采访到吴青青教授。

关于《胎儿的形态学异常与染色体微阵列的分析》这个主题，看起来可能觉得与既往不太一样，普及染色体疾病的产前筛查和产前诊断，对降低出生缺陷的发生有着非常重要的意义，而现代化的检测技术日新月异，可能我们不及时学习，就失去更多选择的机会，所以就会议的交流机会，来讲这个主题，也希望化繁为简，让大家对这些常用的技术理念更深入、更轻松的认识。

目前临床常用的产前筛查技术

1.产前超声筛产与诊断技术：众所周知，随着高分辨率超声及阴道超声的发展，超声在胎儿出生缺陷的筛查和诊断方面，发挥着越来越大的作用，是提高我国出生人口素质不可缺少的技术手段之一，明确的胎儿结构异常和超声软指标的意义不容忽视，但是不可否认超声也存在其局限性，并不能明确诊断出胎儿所有畸形。这一点是大家都非常理解的，但是对于染色体的筛查问题就会存在一些误区。

2.染色体核型分析检查：必须获得染色体检查的标本才能进行检查分析，通常情况下是利用羊水、脐带血等。染色体核型分析是根据染色体的长度、着丝点位置、臂比、随体有无等特征，借助分带技术对生物的染色体进行分析、比较、排序编号的过程。染色体核型分析的结果较为准确，但是操作涉及到羊膜腔穿刺，以及标本培养，就会存在有创及相对耗时等问题。

3.染色体微阵列分析(chromosomal mlcroarray analysis，CMA) 是一项高分辨率的全基因组筛查技术，可以检出大多数通过传统核型分析可以检出的染色体改变，以及那些被称之为拷贝数变异(copy numbervariants，CNV)的微小缺失和重复畸形。相对于传统核型分析的优势是不需要分裂细胞，这可以使得检验周期大大缩短。

胎儿形态学异常，染色体核型分析阴性，怎么办？

胎儿染色体异常多伴有器官结构的形态学异常，当超声下发现有胎儿形态学异常时，既往我们通常会选择做一个传统的G显带的染色体核型分析进一步确诊。比如对于比较常见唐氏综合征，18-三体综合征、13-三体综合征等等，这种非整倍体的异常，都是穿刺抽取羊水或者脐血，染色体核型分析检查，羊水细胞培养有时候需要长达20多天的时间，核型分析总体上来说操作繁琐，尤其是难以检测出微小的染色体异常或变异，因此出现超声形态学异常，而染色体核型分析阴性，也不绝对代表没事了。

染色体核型分析阴性，染色体微阵列分析阳性，如何分析？

标准的核型分析可以检出非整倍体、相对较大的染色体结构异常(5-10Mb以上的缺失和重复)、平衡易位和倒位。CMA比传统核型分析的分辨率高，可以检出低至50-100kb的缺失和重复。简单来说利用微阵列分析，就可以发现更小片段的异常，寻找更精确的病因。并且CMA较核型分析的检验周期更快。我们举例也许更直观：一位孕妇，第一胎是双胞胎，一个男孩，一个女孩，都患有先心病。第二次妊娠，单胎，又是先心病。第三胎时，患者来到我们医院，发现还是胎儿心脏异常。对于这种情况，绝对不能简单的像前两胎一样处理，我们需要给患者更多的选择机会。孕妇也意识到了对于她来讲，是不是有遗传方面的因素在里面，因此，特别配合地做了一系列的染色体检查。首先做了G显带核型分析，320条带没有发现异常。接下来做了微阵列分析，就发现了有一个微缺失的存在。超声发现形态学异常，再去做一个微阵列的分析，给临床医生提供了更多的信息，对这个孕妇来讲，为将来再生育风险等提供了很好的数据。

也有一些相关研究：既往染色体检查未发现异常，但是超声检查发现形态学有变化，再回过头来去做微阵列分析，6%的病例中检出与临床相关的缺失和重复。所以这个效益就是非常好的，要把形态学异常跟这个结合起来，就能更高比例的发现新生儿出生缺陷的存在。目前，美国妇产科学会（ACOG）建议，将染色体微阵列分析作为一线遗传学诊断方法，用于具有超声结构异常胎儿，以及存在发育迟滞/智力低下及多发畸形患儿的遗传学诊断。但是CMA也会存在其缺点，比如无法准确解释以往未报到过的CNV的临床意义，无法准确预测那些和一些不同结局均有相关性的CNV的表型等。

适合的才是最好的

当然，每一项技术都会存在其优势与劣势，我们临床中也是需要根据不同的情况进行选择。如果产前超声检查强烈提示胎儿患常见染色体非整倍体，如21、13、18三体或X单体时，则可以采用传统核型分析。而如果传统核型分析正常必要时则应考虑CMA检测。此外，应在行产前CMA检测前要与病人进行充分沟通，CMA是一项比常规染色体核型分析更精细的遗传学检测，通过这项检测可以发现常规核型分析无法发现的异常。但是，有时候会发现一些异常变现也不是一定具有临床意义的，尽量避免患者不必要的焦虑。

【专家介绍】

吴青青，教授，博士生导师，首都医科大学附属北京妇产医院超声科主任。从事妇产科临床及超声诊断工作29年，长期工作在医疗工作第一线，进行胎儿畸形产前超声诊断、疑难病例会诊、胎儿先心病诊断及出生缺陷相关研究工作。培养了近29名硕、博士研究生。发表相关SCI及核心期刊文章约70篇，作为主编、副主编、编委编辑的书籍8本。国际妇产超声学会专家顾问委员会成员及中国区教育大使，中国妇幼保健协会分子遗传与出生缺陷防控专业委员会副主任委员、中华医学会超声分会委员及北京超声医学会副主任委员、中国医学影像技术研究会妇产超声专业委员会主任委员等。

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