苯丙酮尿症的症状【案例分享】苯丙酮尿症（PKU）

疾病描述

苯丙酮尿症(PKU)是最常见的氨基酸代谢性疾病之一，属于常染色体隐性遗传。正是由于苯丙氨酸羟化酶或苯丙氨酸(Phe)代谢途径中其他辅酶的缺陷，导致苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，从而导致苯丙氨酸及其酮酸的积累和从尿液中的排泄。主要临床表现为精神发育迟滞、精神病性症状、湿疹、皮肤划痕征、色素脱失、脑电图异常、汗液和尿液中有鼠味。如果能得到早期诊断和治疗，就可以避免上述临床表现。

2018年5月11日，国家健康与福利委员会等5个部门联合制定了第一份罕见病名录，其中包括苯丙酮尿症。

临床

1.生长阻滞

苯丙酮尿症除了身体发育迟缓外，主要表现为精神发育迟缓，低于同龄正常儿童。儿童出生后4 ~ 9个月即可出现，严重者智商低于50，尤其是语言发育障碍，提示大脑发育障碍。

2.神经精神表现

症状为脑萎缩和小脑畸形，反复惊厥会随年龄增长而减少。肌肉紧张增加，反射亢进，频繁兴奋，多动，行为异常。

3.皮肤和头发表情

皮肤经常干燥，容易出现湿疹和皮肤划痕。因为酪氨酸酶被抑制，黑色素合成减少，所以孩子的头发是浅棕色的。

4.其他人

由于缺乏苯丙氨酸羟化酶(PAH)，苯丙氨酸从另一个途径产生更多的苯乳酸和苯乙酸，从汗液和尿液中排出，具有霉味(或鼠味)

发病原因

苯丙氨酸(Phe)是人体必需氨基酸之一。正常人每天摄入约200 ~ 500 mg，其中1/3用于蛋白质合成，2/3被肝细胞中的苯丙氨酸羟化酶(PAH)转化为酪氨酸，合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素。在苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除了多环芳烃外，四氢生物蝶呤(BH4)必须作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸(GTP)催化鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酸四氢蝶呤合成酶(6-PTS)和二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)合成的。多环芳烃、GTP甲烷和DHPR的编码基因分别位于12q24.1和14q11

另外，这种病是两个杂合子结婚引起的遗传病，近亲结婚的后代比较常见，大约40%的孩子患病。苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变导致肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏，是该病的主要病因。如果突变的碱基对不同，临床表现的严重程度就会大不相同，可能是典型的PKU，也可能是轻度的高苯丙氨酸血症。

病理生理

该病可分为典型和BH4缺乏型:

a、典型的PKU是由于儿童肝细胞缺乏PAH，使苯丙氨酸部分转化为酪氨酸，所以血液、脑脊液、各种组织、尿液中苯丙氨酸浓度极度增高，通过旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸、对羟基苯乙酸，从尿液中排出。由于酪氨酸产量减少，甲状腺素、肾上腺素、黑色素合成不足，而积累的高浓度苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致细胞损伤。

BH4缺乏是由任何酶缺乏引起的，如GTP-CH、6-PTS或DHPR。BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香族氨基酸羟基化所必需的常见辅酶。BH4的缺乏不仅阻止了苯丙氨酸转化为酪氨酸，还导致酪氨酸转化为多巴胺，色氨酸转化为5-羟色胺。5-羟色胺和多巴胺都是重要的神经递质，它们的缺乏会加剧。

多数病例为典型的PKU，约1%为BH4缺乏，约一半为6-PTS缺乏所致。

诊断检查

1.新生儿筛查

喂养新生儿三天后，采集足跟外周血，在厚滤纸上吸收再生，干燥后邮寄至筛查中心。格思里细菌生长抑制试验用于半定量测定。原理是苯丙氨酸可以促进被抑制的枯草芽孢杆菌的再生，血液中苯丙氨酸的含量可以在生长周期范围内测定，也可以在苯丙氨酸脱氢酶的作用下用比色法定量测定，假阳性率低。当苯丙氨酸含量>时:当0.24mol/L(4mg/dl)为正常参考值的2倍时，应通过复查或静脉血采集定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人血浆苯丙氨酸浓度为0.06 ~ 0.18 mmol/L (1 ~ 3 mg/dl)，而儿童血浆苯丙氨酸浓度可高达1.2mol/L(20mg/dl)，血液中酪氨酸正常或略低。由于诊断的及时性与治疗效果密切相关，筛查新生儿可以抓住最佳治疗时机。

2.尿氯化铁试验

用于筛查较大的婴儿和儿童。当三氯化铁滴入尿液时，如果立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿液中苯丙氨酸浓度升高。此外，二硝基苯肼试验也可以测定尿液中的苯丙氨酸，黄色沉淀为阳性。但在精神发育迟滞儿童中，尿液中有许多阳性反应，如枫糖浆尿症、高苯丙氨酸血症、酪氨酸病、组氨酸血症或各种有机酸代谢疾病。而且有些孩子在服用某些药物后可能会出现类似的阳性反应，如水杨酸盐、苯并噻嗪类、异烟肼、对氨基水杨酸盐(PAS)、高浓度肾上腺素等。最好同时用液相色谱法测定血液中的苯丙氨酸含量，以帮助诊断疾病。

3.血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析

这种分析可以为该病提供生化诊断依据，也可以鉴别氨基酸、有机酸等其他代谢性疾病。

4.尿蝶呤分析

用高压液相色谱法测定尿中新喋呤和生物喋呤的含量，以鉴别不同类型的苯丙酮尿症。典型PKU患儿尿蝶呤总排泄量增加，新蝶呤与生物蝶呤比值正常。DHPR病患儿的蝶呤总排泄量增加，四氢生物蝶呤减少。在6-甲状旁腺素缺乏的儿童中，新蝶呤的产量增加，其与生物蝶呤的比率增加。在GTP-胆碱缺乏的儿童中，总蝶呤排泄量减少。

5.酶诊断

PAH只存在于肝细胞中，需要通过肝活检确定，不适合临床诊断。其他三种酶的活性可以通过外周血中的红细胞、白细胞或皮肤成纤维细胞来确定。

6.脱氧核糖核酸分析

近年来，DNA分析已广泛应用于PKU诊断和杂合子检测的产前诊断。但是由于基因的多态性，分析结果一定要谨慎。

7.其他辅助检查

(1)脑电图(EEG):以慢棘波为主，偶有高振幅节律紊乱。脑电图随访研究表明，随着年龄的增长，异常脑电图表现逐渐增多，12岁以后逐渐减少。

(2)产前检查:由于绒毛和羊水细胞中检测不到苯丙氨酸羟化酶的活性，长期无法解决产前诊断的问题。目前，我国已鉴定出25个中国PKU致病基因突变株，约占我国苯丙氨酸羟化酶突变基因的80%，已成功用于PKU患者的突变检测和产前诊断。

(3)X线检查:可见小头畸形，CT、MRI可发现弥漫性皮质萎缩等非特异性改变。

注:经典型和辅因子缺乏型引起的PKU患者均有高苯丙氨酸血症，但有高苯丙氨酸血症者不一定引起PKU，故PKU应与其他高苯丙氨酸血症患者相鉴别。

案例分享

患者1，男，血液送到北京康旭医学研究所，检测项目为遗传代谢病

关注可疑的临床相关变异:

检查结果:受试者的PAH基因中发现复合杂交核苷酸变异:c . 1223g >；A(编码区核苷酸1223由G变为A)，导致氨基酸408由Arg变为Gln(p.Arg408Gln)，为错义变异。C.208_210del(编码区核苷酸208_210缺失)，导致氨基酸70缺失(p.70del)。所有这些变化都可能导致蛋白质功能受到影响。以上变异都是从他们的父母那里遗传过来的，他们的父母只携带一个杂合变异。变异体c.208_210del的致病性未见文献报道，变异体c . 1223g >:a的致病性未见文献报道，与苯丙酮尿症有关。参考文献:挪威的pku突变sr408q和f299c:幸福关联、地理分布和表型特征。PubMed: 1312992(参考数据库:HGMD Pro和PubMed)。以上所有变异都不是多态的，在群体中出现的频率极低(参考数据库:1000基因组，dbSNP)。PAH基因是苯丙酮尿症的致病基因，是一种常染色体隐性遗传方式(AR)。对于这种类型的遗传，复合杂合变异可能导致疾病。在被检查者的PAH基因中发现的复合杂合变异是从被检查者的父母那里遗传过来的，双方都是杂合子，符合常染色体隐性遗传模式。上述变异可能是导致受试者发病的致病变异。建议根据考生的临床表现进一步分析判断。

第一代测序验证结果:

患者2，男，血液送往北京康旭医学研究所。检测项目为苯丙酮尿症+MLPA039:苯丙酮尿症(PAH)

临床相关疾病或基因:苯丙酮尿症，BH4缺乏

可以解释患者表型的致病性或疑似致病性变异:

检测结果:受试者的PAH基因中发现了复合杂交核苷酸变异:c . 442-1g >；A的杂交核苷酸变异(编码区核苷酸442前内含子倒数第二个核苷酸由G变为A)为剪切变异；c.1174T>。A(编码区第1174个核苷酸由T变为A)，导致第392个氨基酸由Phe变为Ile(p.Phe392Ile)，这是一种错义变异。所有这些变化都可能导致蛋白质功能受到影响。以上变异都是从他们的父母那里遗传过来的，他们的父母只携带一个杂合变异。这些突变的致病性已有文献报道，与苯丙酮尿症有关。参考文献:中国人苯丙酮尿症新突变的鉴定:亚洲苯丙酮尿症多种起源的进一步证据。PubMed:1998 345；苯基硅烷基因的突变谱和相关的单倍型揭示了台湾人群的种族异质性。PubMed: 24401910(参考数据库:HGMD Pro和PubMed)。以上所有变异都不是多态的，在群体中出现的频率极低(参考数据库:1000基因组，dbSNP)。PAH基因是苯丙酮尿症的致病基因，是一种常染色体隐性遗传方式(AR)。对于这种类型的遗传，复合杂合变异可能导致疾病。在被检查者的PAH基因中发现的复合杂合变异是从被检查者的父母那里遗传过来的，双方都是杂合子，符合常染色体隐性遗传模式。上述变异可能是导致受试者发病的致病变异。建议根据考生的临床表现进一步分析判断。

疾病临床症状:PAH:苯丙酮尿症[常染色体隐性遗传，小头畸形，蓝眼睛；白内障，色素沉着，脸色苍白；皮肤干燥；湿疹；硬皮病，金毛，心智处理速度下降；精神发育迟滞(如不治疗)；婴幼儿有刺激性(如果不治疗)；特殊步态(如不治疗)；特殊体位和坐姿(如未治疗)；肢体位置(如未治疗)；漫无目的的运动(如果不治疗)；深层腱反射增强(如果不治疗)；癫痫(如未治疗)；脑钙化(如未治疗)、髓鞘形成障碍(如未治疗)、精神疾病(如未治疗)；多动症(如未治疗)；自闭症特征(如果不治疗)；攻击性行为(如果不治疗)；自残(如不治疗)；注意力缺陷障碍(部分停药患者)；社会敏感度；强迫症；抑郁症；焦虑症；执行功能障碍，苯丙氨酸羟化酶缺乏；高苯丙氨酸；苯丙酮酸、致畸母体高苯丙氨酸血症、尿o-羟基苯乙酸、苯丙酮酸、苯乙酸、苯乙酰谷氨酰胺增多，出生率约为1/10000；苯丙氨酸羟化酶基因突变引起的鼠臭味]；

第一代测序验证结果:

MLPA结果:

治疗

一旦确诊，应尽快给予积极治疗，主要是饮食疗法。治疗开始越早，效果越好。

1.低苯丙氨酸饮食

主要适用于典型PKU、血苯丙氨酸持续高于1.22mol/L(20mg/dl)的患者。苯丙氨酸是蛋白质合成必不可少的氨基酸，完全缺乏时也能引起神经系统损伤。所以可以给婴儿喂特殊的低苯丙氨酸奶粉，在幼儿时期添加辅食时，以淀粉、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量:2个月内50 ~ 70mg/(kg·d)左右，3 ~ 6个月40mg/(kg·d)左右，2岁左右25 ~ 30mg/(kg·d)左右，4岁以上10 ~ 30mg/(kg·d)左右，使血液中苯丙氨酸浓度维持在0。饮食控制至少应持续到青春期后。

食疗的目的是使血液中的苯丙氨酸保持在0.24 ~ 0.6 mmol/L，儿童可以喂低苯丙氨酸食物，辅以母乳和牛奶。每100ml母乳含苯丙氨酸约40mg，每30ml乳汁含苯丙氨酸50mg。限制苯丙氨酸摄入的特殊食品价格昂贵，操作困难。至于饮食中限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗，何时停止尚无共识，一般认为应坚持10年。

除了限制苯丙氨酸摄入量的饮食治疗外，还结合或使用酪氨酸补充剂来代替饮食。饮食中补充酪氨酸可以使头发色素脱失恢复正常，但对精神进步没有影响。

在限制苯丙氨酸摄入量的饮食治疗中，应密切观察儿童生长发育的营养状况，血液中苯丙氨酸的水平及其副作用。主要副作用是其他营养缺乏，如腹泻、贫血(大细胞)、低血糖、低蛋白血症、烟酸缺乏皮疹。

2.BH4，5-羟色胺和左旋多巴

主要用于BH4缺乏PKU，除饮食控制外，还应给予。

阻止

1.避免近亲结婚。

2.开展新生儿筛查，做到早发现、早治疗。大多数国家已经对苯丙酮尿症进行了筛查，每个新生儿在出院前都必须进行检查。自20世纪60年代以来，它一直被用作常规筛查，防止了数千名患病儿童的精神发育迟滞。

3.对于有该疾病家族史的孕妇，必须通过DNA分析或羊水中蝶呤的检测对胎儿进行产前诊断。

参考文献

[1]俞为民，许立，李晓文，何春等. 18年来对苯丙酮尿症的研究[J].北京中医药大学学报.中国医学科学院学报. 2003，25 (02): 218-222。

周中书，李鹏。引用该论文王志平，王志平，王志平.北京医学杂志. 2014，04: 250-252。

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