卵巢恶性肿瘤 卵巢癌诊疗规范（2018年版）

一.概述

在中国，卵巢癌的年发病率在女性生殖系统肿瘤中排名第三，位于宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，呈逐年上升趋势，而死亡率在女性生殖道恶性肿瘤中排名第一，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。卵巢恶性肿瘤包括多种病理类型，其中上皮癌最常见，约占卵巢恶性肿瘤的70%，其次是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，分别约占20%和5%。本诊疗标准主要针对上皮性卵巢癌和恶性生殖细胞肿瘤。

二、诊断技术及应用

SPECT全身骨显像有助于卵巢癌骨转移的诊断。当全身骨显像提示可疑骨转移时，可增加断层融合显像或MRI、CT等检查进一步验证。

适用于卵巢外转移患者的术前或术中评估。手术的目的是最大限度地切除所有可见肿瘤，减少肿瘤负荷，提高化疗疗效，改善预后。如果新诊断的患者通过妇科检查和影像学检查的综合判断，能够达到满意的肿瘤缩小(残留肿瘤≤1cm)，则可以直接手术，称为初次减瘤手术(PDS)。如果判断难以达到满意的肿瘤缩小或老年人身体太弱无法耐受手术，则在细胞学或组织学病理诊断后应给予新辅助化疗2 ~ 3个周期，手术一般不超过4个周期；或者如果原发肿瘤缩小后还剩下一个大肿瘤，就叫间隔减瘤手术(IDS)。手术步骤:①取下腹部纵向切口，充分探查盆腔和腹腔内的肿瘤。②切除双附件网膜及全子宫所有可见肿瘤。③切除可切除的肿大或疑似受累淋巴结。如果盆腔外肿瘤病灶≤2cm，将进行系统的双侧盆腔及主动脉旁淋巴结切除术，切除范围与综合分期手术相同。④阑尾切除术的原则与综合期探查相同。⑤为达到满意的肿瘤缩小效果，可根据转移部位，切除部分肠、阑尾、脾、胆囊、部分肝、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管、膈及其他部位的腹膜。

4.腹腔镜探查术

腹腔镜探查在评价晚期卵巢癌切除满意方面有以下优势:①扩大盆腔和腹腔解剖结构，直视下更好地观察上腹部、肝表面、膈肌、子宫膀胱凹陷和子宫直肠凹陷的转移情况；②对于不能达到满意切除的患者，避免不必要的剖腹手术以减少肿瘤；③与剖腹探查术相比，不适合手术减瘤的患者创伤小，恢复快，不会延迟接受新辅助化疗的时间。但对于腹盆腔探查术能否满意减瘤的判断标准，国内外尚无统一意见，有待进一步研究。此外，腹腔镜探查成本高，存在穿刺转移的潜在风险，在一定程度上限制了其临床应用。

5.肿瘤再次缩小

已完成原发性或间隔期肿瘤减灭术并在接受化疗后复发的患者的肿瘤再减灭术。手术适应症为铂类敏感的复发患者，即最后一次一线化疗治疗后复发6个月以上的患者，有望切除复发病灶，达到满意的肿瘤缩小效果。研究表明，第二次肿瘤细胞减灭术与第一次肿瘤细胞减灭术相同，残留肿瘤越小，预后越好。手术步骤:根据复发病灶的位置选择合适的切口，如果是盆底复发病灶，仍可选择下腹部纵向切口；如果是肝部分切除术，选择右四分之一肋骨弧形切口；可视肿瘤尽可能全部切除，包括部分肠、阑尾、脾、胆、肝、胃、膀胱、胰尾、输尿管、膈、腹膜。

6.辅助姑息手术

对于接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，必要时可进行以下辅助手术:(1)胸腔积液患者行胸腔或腹腔穿刺引流；当肿瘤压迫或侵犯输尿管导致肾积水时，可考虑放置输尿管支架或肾造口术。肿瘤侵犯肠道引起的肠穿孔可考虑近端造口术。对于因盆底肿瘤压迫或侵犯直肠而导致排便困难或直肠阴道瘘的患者，可考虑结肠造口术。

7.减少输卵管卵巢切除术的风险(RRSO)

建议BRCA1/2突变携带者出生后进行RRSO手术。参考国外资料和指南，建议BRCA1患者在35 ~ 40岁时进行RRSO手术。由于BRCA2携带者的卵巢癌发病年龄比BRCA1携带者晚8 ~ 10年，BRCA2携带者的RRSO年龄可推迟至40 ~ 45岁。双侧输卵管切除术对BRCA1/2突变携带者的保护作用仍有争议，RRSO可降低绝经前妇女患乳腺癌的风险。所以只有双胎输卵管切除术要慎重。RRSO手术有几点需要注意:腹腔镜手术可行；盆腔灌洗液进入腹腔后的细胞学检查；摘除输卵管时，输卵管应从伞端至内壁完全摘除；所有切除的卵巢和输卵管都应进行病理评估，以免错过隐性癌的存在。

(2)化疗

化疗是上皮性卵巢癌的主要治疗手段，在卵巢癌的辅助治疗和复发治疗中发挥着重要作用。

1.一线化疗

术后可观察到ⅰ a期或ⅰ b期/低级别浆液性癌或G1子宫内膜样癌患者，术后可观察到ⅰ a期或ⅰ b /G2期子宫内膜样癌患者，也可接受化疗。其他患者应进行辅助化疗，ⅰ期患者化疗3 ~ 6个周期，ⅱ~ⅳ期患者建议化疗6个周期。目前还没有证据表明更多周期的一线化疗可以改善患者的预后。对于肿瘤缩小满意的ⅱ ~ ⅲ期患者，可考虑腹部化疗。

一线化疗包括术后辅助化疗和新辅助化疗。紫杉醇联合卡铂是新辅助化疗的首选。也有抗血管药物如贝伐单抗在新辅助治疗中的应用研究，但疗效尚待确定。需要注意的是，贝伐单抗的应用应在术前4 ~ 6周停止。术后辅助化疗为紫杉烷/铂类联合化疗。2017年，NCCN指南增加了阿霉素脂质体联合卡铂作为一线选择之一。

(1)术后ⅰ期患者可选择的辅助化疗方案

1)紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡铂AUC 5 ~ 6，静脉滴注1小时，第一天，每3周重复一次，共3 ~ 6个周期。

2)静脉注射卡铂AUC 5联合阿霉素脂质体30 mg/m2，每4周重复3 ~ 6个周期。

3)多西他赛60 ~ 75 mg/m2，静脉滴注1小时，卡铂AUC 5 ~ 6，静脉滴注1小时，第一天，每3周重复一次，共6个周期。

以上三种方案疗效相同，但副作用谱不一致，应根据患者的不良反应选择合适的方案。建议ⅰc期高级别浆液性癌患者化疗6个周期。

(2)术后ⅱ ~ ⅳ期患者的选择性辅助化疗方案

1)紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡铂AUC 5 ~ 6，静脉滴注1小时，第一天，每3周重复一次，共6个周期。

2)剂量强化方案，紫杉醇80mg/m2静脉注射1h，卡铂AUC 5 ~ 6于第1、8、15天静脉注射1h，第1天每3周重复一次，共6个周期。

3)紫杉醇60mg/m2/周，静脉滴注1小时，卡铂AUC 2/周，静脉滴注30分钟，共18周(适合不能耐受化疗3周的老年、体弱患者)。

4)多西他赛60 ~ 75 mg/m2，静脉滴注1小时，卡铂AUC 5 ~ 6，静脉滴注1小时，第一天，每3周重复一次，共6个周期。

5)每4周静脉滴注卡铂AUC 5联合阿霉素脂质体30 mg/m2，共6个周期。

6)紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡铂AUC 5 ~ 6，静脉滴注1小时，贝伐单抗7.5mg/kg，静脉滴注30 ~ 90分钟，第一天，每3周重复一次，共5 ~ 6个周期，之后贝伐单抗继续维持治疗12个周期。

7)紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡铂AUC 6，静脉滴注1小时，第一天。每3周重复6个周期，从第2个周期第1天开始给予贝伐单抗15mg/kg，静脉滴注30 ~ 90分钟，每3个周期重复22个周期。

(3)对肿瘤缩小满意的ⅱ ~ ⅲ期患者，也可选择静脉/腹腔化疗

紫杉醇135mg/m2静脉注射3小时或24小时。第一天腹腔注射顺铂75 ~ 100 mg/m2，第二天腹腔注射紫杉醇60mg/m2，第八天每3周重复一次，共6个周期。静脉/腹腔给药方案白细胞减少、感染、疲劳、肾毒性、腹痛、神经毒性的发生率较高，且程度较重。还有导管相关并发症的风险，相当一部分患者无法完成6个周期的静脉/腹腔联合化疗。所以要注意选择合适的患者接受静脉/腹腔化疗。顺铂腹腔化疗前后水化可以预防肾毒性。如果接受静脉/腹腔化疗的患者不能耐受，可以改用静脉化疗。

卵巢生殖细胞肿瘤的化疗方案有博莱霉素+依托泊苷+顺铂(BEP)、紫杉醇+铂、依托泊苷+卡铂等。推荐的一线化疗方案为BEP，博莱霉素30单位，每周1次，依托泊苷每天100mg/m2，顺铂每天20mg/m2，第1 ~ 5天静脉滴注，每3周重复一次。除ⅰ期无性瘤和ⅰ期/G1未成熟畸胎瘤外，其他患者均需要化疗。ⅰ期患者术后化疗3 ~ 4个周期，ⅱ期及以上患者根据肿瘤残留情况治疗4 ~ 6个周期。或者化疗前血清肿瘤标志物阳性，可在标志物转阴后治疗2 ~ 3个周期。使用博莱霉素时应定期检测肺功能，因为博莱霉素可导致肺纤维化。恶性卵巢性索间质肿瘤可采用BEP方案或紫杉醇联合卡铂治疗。

2.二线化疗

二线化疗用于复发卵巢癌或在一线化疗中进展的患者。最后一次化疗到复发的时间间隔是影响二线治疗效果的主要因素。按此可将复发肿瘤分为两类:①铂类耐药复发:肿瘤在铂类一线治疗无效(铂类耐药型)，或化疗有效但化疗间隔< 6个月无复发(铂类耐药型)；②铂敏感复发:肿瘤在铂类一线化疗中有效，化疗间隔≥6个月后无复发。

对于铂敏感复发的病例，首先判断是否适合再次减瘤，不适合手术，或者再次减瘤后仍需接受含铂联合化疗。选项包括:卡铂/紫杉醇3周，卡铂/紫杉醇/贝伐单抗，卡铂/多西紫杉醇，卡铂/吉西他滨，卡铂/吉西他滨/贝伐单抗，卡铂/阿霉素。粘液癌选择5-FU/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂或卡培他滨/奥沙利铂。对于耐铂病例，再化疗效果较差。治疗的目的应更多地关注患者的生活质量，延长其生存期。应鼓励耐药复发患者参加临床试验。非铂类单药治疗(阿霉素脂质体、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、口服依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇每周治疗、拓扑替康)+/-贝伐单抗为铂类耐药复发患者首选，有效率10% ~ 25%。其他潜在有效的药物包括六六六胺、卡培他滨、异环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、培美曲塞和长春瑞滨。

(3)靶向治疗

1.腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂

人体内DNA损伤修复主要有两个过程，一个是用PARP修复单链断裂后的DNA损伤，另一个是用BRCA1/2进行同源重组修复。这两种修复机制保证了遗传物质复制和细胞分裂的顺利进行。当这两种机制中的一种修复过程紊乱时，另一种机制可以补偿。另一方面，如果细胞的DNA损伤修复能力都受到抑制，可能会促进细胞凋亡。基于上述理论，BRCA1/2基因突变肿瘤中已经存在同源重组修复障碍。PARP抑制剂抑制单链断裂损伤修复，可促进肿瘤细胞凋亡，发挥更强的抗肿瘤作用。目前在欧美国家上市的PARP抑制剂主要有Olapari、Nilapani、Lu Capagni。

Olaparib是临床上首次使用的PARP抑制剂，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，对晚期含铂化疗[完全缓解(CR)或部分缓解(PR)]有效。此外，Olaparib可作为BRCA1/2突变的铂类耐药复发患者的单药治疗。常见的不良反应包括贫血、恶心、呕吐和疲劳。3-4级贫血的发生率约为30%，临床应用中应注意。尼帕瑞是PARP1/2抑制剂。目前，已有两种或两种以上含铂化疗方案且最后一线化疗有效(CR或PR)的铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，已经获得FDA批准。nilapanib在使用过程中应注意血液毒性。常见的3-4级不良反应包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。Rucaparib也是一种口服PARP抑制剂。目前，卢卡帕尼在美国FDA批准的适应症是铂类敏感或耐药的卵巢癌复发患者的BRCA突变(体细胞突变或胚胎突变)。常见的不良反应有恶心、呕吐、乏力、贫血等。氟唑帕利是国内自主研发的PARP抑制剂，目前正处于临床研究阶段，期待其在卵巢癌方面的研究成果公布。

2.抗血管生成药物

贝伐单抗作为抗血管生成药物之一，在卵巢癌、铂敏感复发和铂耐药复发的一线治疗中具有价值。贝伐单抗在化疗期间与化疗同时使用。如果有效，化疗后维持。与单纯化疗相比，化疗联合贝伐单抗有助于延长患者的PFS。贝伐单抗在使用中的不良反应包括高血压、蛋白尿等。，经对症处理后临床可控制，但应注意消化道穿孔等严重不良反应。贝伐单抗在使用前不建议用于消化道穿孔高危患者(肠道受累、肿瘤引起的肠梗阻等)。).国产抗血管生成药甲磺酸阿帕替尼为口服药物，在卵巢癌II期临床研究中已显示出一定疗效。

(4)免疫疗法

免疫治疗在多种实体肿瘤中显示出良好的效果，主要涉及免疫检查点抑制剂(PD1/PD-L1)、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗等。目前，有许多关于卵巢癌免疫检查点抑制剂的ⅰ/ⅱ期临床研究，特别是铂类耐药复发性卵巢癌，显示出一定的反应率，尤其是与PARP抑制剂或其他药物联合使用时。已经研究了许多免疫治疗药物，如帕姆珠单抗、纳夫珠单抗等。副作用不同于化疗，更多表现为免疫器官功能损害。免疫治疗为卵巢癌的治疗开辟了新的方向，但仍没有III期临床研究结果的支持，需要进一步探索。

(5)放射治疗

卵巢上皮癌对放疗中度敏感。但由于卵巢癌的生物学特性，容易发生广泛的盆腔和腹腔转移，可以选择有效的化疗药物。盆腔和腹部放疗往往有短期和长期的并发症，所以卵巢癌手术后基本不再采用放疗作为辅助治疗。即使是对放疗敏感的无性肿瘤，术后也是化疗。目前放疗仅用于部分复发卵巢癌的姑息治疗。对于肿瘤局限，例如仅腹膜后或纵隔淋巴结转移，但手术难以切除，且化疗效果不好，可考虑调强放疗。

(6)激素疗法

对于不能耐受化疗或化疗无效的复发患者，可考虑治疗。药物包括他莫昔芬、芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑等)。)，高效孕酮和促性腺激素释放激素类似物等。总有效率10%左右。

(七)中医治疗

中药的治疗效果可以贯穿卵巢癌患者的每个治疗阶段，有助于加快术后机体的恢复，增强放化疗的疗效，减少不良反应，延长生存期，提高生活质量。脏腑虚弱、冲任失调、毒代失调是卵巢癌的主要病因病机，主要治疗原则为调冲任、扶正祛邪。根据患者的个体差异，中医有一定的优势，可以通过辨证治疗，补充和提高西医对卵巢癌的治疗。

不及物动词预后

由于耐药复发性上皮性卵巢癌早期诊断困难，缺乏有效治疗，上皮性卵巢癌整体预后较差。一线铂类联合紫杉类化疗治疗上皮性卵巢癌有效率达80%以上，半数以上达到完全缓解，但50% ~ 70%达到完全缓解的患者仍复发，平均复发时间为16 ~ 18个月。ⅰ期患者的5年生存率为90%，ⅱ期患者的5年生存率约为80%，ⅲ/ⅳ期患者的5年生存率仅为30% ~ 40%。大多数患者死于肿瘤复发和耐药性。卵巢恶性生殖细胞肿瘤早期5年生存率可达96%，晚期及复发患者可达60%左右。90%的复发发生在术后2年内，但复发后治疗效果仍然良好。影响卵巢恶性肿瘤患者预后的因素包括年龄、肿瘤分期、组织学类型、分化程度和细胞减灭术后残留病灶的大小。

七.后续行动

治疗后完全缓解的患者应在治疗前2年内每3个月复查一次。未来3年每3 ~ 6个月复查一次；5年后，每年审核一次。复查时注意询问患者是否有不适。大多数患者复发时缺乏典型症状，妇科检查有助于早期发现阴道残端和盆腔复发。应定期监测患者的血清肿瘤标记物，标记物升高的患者应在首次诊断时进行复查。CA125是除CA19-9和CEA外最常用的上皮癌。卵黄囊瘤注意AFP，无性瘤注意LDH。影像学检查在卵巢恶性肿瘤的随访监测中不可或缺。常用的检查方法有:胸部x线、超声、CT、MRI、骨扫描、PET-CT等。卵巢癌以盆腔和腹腔复发最多，腹盆腔超声可作为影像学检查的首选。对于有明显CA125升高和症状但超声无法发现复发病灶的患者，可进一步进行CT、MRI或正电子发射断层扫描检查。对于怀疑有肺转移的患者，建议首选胸部CT。

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