以下文章来源于iNature ,作者枫叶


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内质网中未折叠蛋白质的过多积累会诱发内质网应激。因此,激活了一系列信号通路,称为未折叠蛋白反应,可通过扩展内质网,增加内质网折叠来缓解内质网应激。 在UPR的这些效应器机制中,最少了解的是ER重塑。

2020年9月28日,清华大学俞立及杨雪瑞共同通讯在Cell Research 在线发表题为“COPII mitigates ER stress by promoting formation of ER whorls”的研究论文,该研究报告ER螺旋的形成作为ER应激反应的效应器机制。

该研究发现强大的内质网应激诱导内质网螺旋的形成,其中包含内质网驻留蛋白,如Sec61复合体和PKR样内质网激酶。ER螺旋的形成取决于PERK激酶的活性,并由COPII机制介导,它可促进ER膜出芽形成管状小泡ER螺旋前体。然后,ER螺旋前体经过Sec22b介导的融合形成ER螺旋。该研究进一步表明,ER螺旋可能通过调节PERK活性并在无核糖体的环境中隔离转座子而对ER应力诱导的翻译抑制起作用。该研究表明,ER螺旋的形成反映了一种新型的ER应激反应,它控制了蛋白质翻译的抑制作用。

另外,2020年9月28日,清华大学俞立及杨雪瑞共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Lateral transfer of mRNA and protein by migrasomes modifies the recipient cells”的研究论文,该研究表明,微粒体含有mRNA和蛋白质,可以横向转移到受体细胞中。然后将mRNA转换成可以在功能上修饰受体细胞的蛋白质。 该研究推测,mRNA和蛋白质的横向转移可能会成为一种重要的机制,通过这种机制,微粒体可以发挥其生理功能。







选择性地将发往各细胞区室的分泌蛋白和膜蛋白与内质网驻留蛋白分离,并分类为内质网衍生的分泌囊泡。被膜蛋白复合物II介导货物分选和囊泡形成。COPII介导的分选是ER输出货物高度特定;例如,ER驻留蛋白Slo61复合物Sec61没有被分入COPII囊泡中。COPII介导的分选也很灵活,因为可以对特定货物进行高度调节的方式,将其分入COPII囊泡中,以应对环境的改变。

内质网中未折叠蛋白质的过多积累会诱发内质网应激。因此,激活了一系列信号通路,称为未折叠蛋白反应,可通过扩展内质网,增加内质网折叠来缓解内质网应激。在UPR的这些效应器机制中,最少了解的是ER重塑。

未折叠蛋白反应三个分支已被发现。其中,PERK分支调节蛋白质翻译。在ER胁迫下,PERK寡聚并被激活。然后活化的PERK直接磷酸化并使翻译起始因子eIF2α失活,从而导致翻译受到抑制。尚未完全了解PERK活化的机制。PERK激活抑制一般的蛋白质翻译,同时促进选定的一组蛋白质的翻译,这进一步增强了UPR。

在各种环境中都发现了多层同心ER螺旋,包括单纯疱疹病毒感染的细胞。GFP标记的ER驻留蛋白的过表达已显示出通过GFP介导的低亲和力相互作用诱导有组织平滑ER的形成,导致ER膜向上拉成高度紧密的螺纹。在酵母中,ER应激已显示可诱导ER螺旋的形成和ER螺旋的微自噬。到目前为止,在哺乳动物细胞中ER螺旋形成的机制和功能尚不清楚。

在这项研究中,报告通过调节分泌途径作为UPR的效应机制,ER螺旋的形成。该研究发现延长的ER应激会诱导ER螺旋的形成,并且在去除ER应激源后该过程是可逆的。该研究进一步证明,ER螺旋的形成取决于PERK激活,这会触发ER螺旋前体的形成,该前体包含通常保留在ER中的蛋白质。 ER螺旋前体的形成是通过募集Sar1来启动的,并且取决于COPII机制。

在功能上,该研究证明了PERK在ER应激过程中被分类为ER螺旋,并且延长的ER应激诱导的PERK激活和翻译抑制取决于ER螺旋前体的形成。此外,该研究发现在延长的内质网应激期间,大多数的转座子都被螯合到了内螺旋中,从而使转座子与核糖体分开。基于这些数据,该研究认为ER螺旋的形成是一种新型的ER应激反应,它通过激活PERK和调节新生蛋白质向ER的导入来减轻ER应激。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00416-2

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00415-3

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