几天不睡觉会猝死 一周资讯 | 为什么长时间不睡觉会“困死”？答案竟然在肠道

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这是为您带来的第31期资讯！

要点一览

缺觉短命，竟是因为影响了肠道？口服抗氧化剂或可逆转这种损伤。

8万人研究揭示胆结石增加罹患肝癌和胰腺癌的风险！你还敢不吃早餐吗？

神药再发威？二甲双胍可以有效治疗KRAS突变型结直肠癌！

还在报复性熬夜？你熬的不是夜，是命

晚上不想睡，白天起不来，这是很多年轻人的现状。在结束了一天的工作，回到家往往已经是8、9点了，可供自己自由支配的时间少得可怜，为此，很多人选择了“报复性熬夜”，企图以牺牲睡眠的时间来获取更多娱乐时间。

众所周知的是，睡眠不足会带来疲惫、头疼、记忆力下降、无法集中注意力等不良影响，严重的可能导致猝死。不过，为什么不睡觉会死？这个问题始终没有答案。

近日，一项由哈佛大学医学院研究团队开展并在线发表在Cell杂志的研究，揭示了缺觉会导致大量活性氧在肠道积累，触发一系列应激反应，并最终导致实验动物早死。此外，研究还发现通过口服抗氧化剂，可以在不补充睡眠的情况下保证正常寿命。

图1：研究在线发表于Cell

为了研究睡眠会对动物产生怎样的影响，研究人员先是以果蝇为模型，采用了一种热刺激抑制果蝇睡眠相关神经，结果发现，正常环境下能活约40天的果蝇，剥夺睡眠后就只能活20天左右。

图2：正常环境下能活约40天的果蝇，剥夺睡眠后就只能活20天左右

研究者对果蝇进行解剖后发现，与正常果蝇相比，缺觉果蝇内脏中ROS水平明显增加了，而且主要集中在肠道。

图3：ROS水平明显增加，主要集中在肠道

ROS会导致大分子损伤，研究人员在肠道中检测到DNA损伤、应激颗粒、溶酶体以及细胞凋亡和坏死标志物升高。该现象在小鼠模型中也得到了验证。

那是不是保持ROS不暴增就还能快乐修仙？为了证实这一点，研究人员给果蝇喂食了53种有抗氧化活性的化合物，发现其中有11种能够帮助缺觉的果蝇活到正常水平。在哈佛医学院的官方新闻稿中，研究人员指出褪黑素、硫辛酸、以及NAD在清除肠道ROS上，特别有效。

图4：睡眠剥夺导致实验动物肠道内积累ROS，促进死亡服用抗氧化剂可逆转

不过，值得一提的是，如果果蝇本身不缺觉，这些补充剂并不会影响它们的寿命。

为了验证这一保护机制是来自肠道，研究人员又通过基因改造的技术，让果蝇的肠道里大量表达抗氧化酶。结果显示，即便缺少睡眠，这些果蝇也不会过早死亡。

不过，该研究仍存在一些尚未解决的问题，如为何缺觉会使ROS在肠道大量积累，积累ROS又是如何致命的？也许在不久的将来，研究人员基于这一发现，能够开发出一种全新的药物，缓解缺觉症状。

但现在，还是好好睡觉吧！

胆结石增加肝癌和胰腺癌风险！

胆结石，又称胆囊结石，指胆道系统包括胆囊以及肝内外胆管的任何部位发生结石的一种疾病，是消化系统的一种常见病、多发病。

近期，一项由北京协和医学院和唐山市开滦总医院等联合开展并在线发表在Liver Int的近8万人研究显示，胆结石会增加罹患肝癌和胰腺癌的风险。

图5：研究在线发表于Liver Int

该研究共纳入2006年79809例接受胆囊超声检查的男士，2005例被检出胆结石，他们在参与研究时均无胃肠道癌症。研究采用以年龄为时间尺度的Cox比例风险模型，评估筛查发现的胆结石与胃肠道癌症之间的关系。

平均随访11年期间，研究发现1264例患者罹患胃肠道癌症，其中包括303例肝癌和94例胰腺癌。研究结果显示，经筛查检出的胆结石增加了128%罹患肝癌的风险。

胰腺癌和胆结石之间没有显著的正相关性，但在非糖尿病人群中，胆结石增加了116%罹患胰腺癌的风险。

表1：胆结石与胃肠道癌症之间的关系

研究还发现，在未校正模型中，胆囊切除术还增加19.2%的罹患小肠癌风险，不过因病例数少，未行多因素分析。

为什么胆结石会增加罹患胃肠道癌症的风险？这可能与胆结石导致胆汁酸积聚，而胆汁酸失调，缓慢诱导肝细胞代谢转化，增加肝脏氧化应激水平，导致DNA损伤、线粒体损伤以及破坏肝细胞膜，胆汁酸受体抗炎作用丧失等有关，这些均促进了肝癌的发生。

此外，胆结石可能导致胆囊的慢性炎症，并常继发肠道感染，最终增加癌症风险。胆囊切除术后或会导致持续的胆汁进入肠道，改变代谢激素水平，从而增加胃肠道癌风险。

既往多项研究已证实胆结石与饮食和生活习惯息息相关，其中，高脂、高糖、高蛋白、低纤维饮食会增加胆结石的发生率。相关研究也表明，肥胖越严重，其胆结石发病率越高。既往胆道感染史、吸烟、饮酒等也会增加胆结石发生风险。

所以，从今天开始，戒烟戒酒，管住嘴，迈开腿！

二甲双胍有效治疗KRAS突变型结直肠癌

二甲双胍是2型糖尿病防治指南中推荐的一线用药，它不但能有效缓解患者的胰岛素抵抗、降低血糖，还能改善血脂代谢、减少心血管并发症发生几率。

近几年来，二甲双胍在肿瘤治疗和抗衰老等领域展现出惊人的疗效，被不少人奉为“万能神药”，最近，“神药”又被挖掘出新效果。由中山大学中山医学院研究团队开展并在线发表在PNAS上的研究表明，接受标准抗肿瘤治疗、合并糖尿病的KRAS突变型结直肠癌患者，服用二甲双胍的中位生存时间比服用其他降糖药物延长37.8个月。

图6：研究在线发表于PNAS

CRC是全球第三大最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因之一。KRAS基因突变是导致肿瘤转移、复发的关键因素，既往数据统计，CRC患者的KRAS基因突变概率高达30%-50%。

此前大量临床研究表明KRAS突变型CRC患者未能从抗EGFR靶向治疗中获益，总体生存率较差。研发针对KRAS突变型CRC患者的治疗方案和药物，是提高其治愈率、降低死亡率的关键。

二甲双胍作为一种潜在的新型抗肿瘤药物，在既往研究中已显示出良好的治疗疗效，但在CRC临床实验中其治疗作用存在差异和争议。

该研究回顾性分析了2335例转移性结直肠癌患者中的282例2型糖尿病患者的病历，将这些患者根据降糖药的使用情况分为非使用组和使用组。

研究发现降糖治疗可以改善糖尿病mCRC患者的总生存期，仅使用二甲双胍的mCRC患者的OS比未患有糖尿病的患者OS长17.5个月。此外，研究人员还使用Kaplan-Meier分析计算了中位生存时间，发现使用二甲双胍的KRAS突变型mCRC患者的OS比使用其他降糖药患者长37.8个月，中位无进展生存期延长了8.1个月。

图7：二甲双胍的使用显著延长KRAS突变型CRC患者的OS和PFS

然而，值得一提的是，二甲双胍的使用并不能改善KRAS野生型CRC患者的OS和PFS。

图8：二甲双胍的使用并不能改善KRAS野生型CRC患者的OS和PFS

与临床分析一致，在细胞模型和PDX模型中，研究人员发现二甲双胍主要在KRAS突变型细胞和肿瘤中积累，但不在KRAS野生型细胞和肿瘤中蓄积。

该研究结果为KRAS突变型CRC患者受益于二甲双胍治疗提供了依据。目前该研究团队正进行前瞻性临床试验，将为二甲双胍的使用提供更直接的证据。

参考