李朝阳李朝阳：一篇Nature如何诞生？

李朝阳，博士，2017年研究生国家奖学金获得者，复旦大学，自然是怎么诞生的？李朝阳告诉我们，当我们遇到困难时，应该“想更多的办法来解决问题”。

李朝阳，博士，2017年，复旦大学脑科学研究所，2019年国家研究生奖学金获得者。10月31日，他作为第一作者在国际期刊《自然》的主要期刊上发表了他的论文。本文提出了基于自噬体结合化合物(ATTEC)的药物研发新概念。通过基于复合芯片和尖端光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，为无法治愈的亨廷顿病带来了新的曙光。

▋专心三年，几乎放弃了

2016年9月，当李朝阳从复旦大学生命科学学院接手卢伯苓教授的研究团队的研究项目时，他不知道要花三年时间。从一个刚进复旦大学的硕士研究生，到一个有着丰富科研和实验经验的博士生，在过去的三年里，李朝阳几乎是早上8点到达实验室，晚上11点离开。这个主题和实验室跨越了他生命的不同阶段，见证了他的成长。

事实上，这个最终发表在《自然》杂志上的名为“HTT-LC3连接化合物对变异HTT蛋白等位基因的选择性还原”的项目，一开始并没有顺利进行，而是充满了困难。当李朝阳收到这个项目时，这个实验被视为“半成品”:研究小组已经从近4000种小分子化合物中筛选出四种小分子，我们现在需要做的是探索这些小分子是否能在疾病模型中发挥作用。

然而，当李朝阳开始他的研究时，他首先面对的是传统的膜转移方法的失败。李朝阳发现，通过传统的膜转移方法检测到的大多数蛋白质都在100KD以下，但他们想要检测的蛋白质约为350KD，比大多数100KD以下的蛋白质要大得多。胶片转移不充分会直接影响最终结果的不稳定性。李朝阳犹豫了一下，表示怀疑。他说:“那时候我才读硕士二年级。对于任何新人来说，我可能怀疑的是自己的能力，我怀疑自己哪里做得不好。”会一次又一次的尝试。然而，事实证明这是一个技术问题，我会考虑改进这种方法。“传统方法行不通。李朝阳想出了电旋转的方法，它使用固定的仪器和设备，而且膜转移迅速、效率高，降低了分离胶的浓度，最终克服了这个技术难题。

但这只是漫长旅途的第一步。李朝阳回忆起当时的情形，仍然历历在目。“我们克服了困难之后，又去测试了，还是没有做出结果。因为...我们现在知道了，因为当时的药物浓度太高，我们没有看到这种现象。”

技术问题解决后，新的问题摆在面前:药物浓度过高。李朝阳的研究小组在开始时列出了几种药物浓度，但反复尝试后没有看到理想的实验结果。“还是很崩溃的，因为相当于每天重复步骤。”李朝阳说，在尝试了所有的药物浓度后，结果仍然让李朝阳失望。

“我们一直以为药物浓度在微摩尔水平，所以结果没有差别，所以打算放弃。老师说放弃。其实当时导师已经给了我一个新课题。”一方面，李朝阳接受了导师给的新课题，另一方面，他仍然没有放弃探索旧课题。作为一名科研工作者，他保持着坚持问题，永不放弃坚持探索的精神。“当时我其实觉得这是一件坏事。”李朝阳说。利用之前实验剩下的材料，他在导师的指导下再次降低了浓度，两个月后终于看到了这个现象。“我记得那是晚上。拿到成绩后，我迫不及待的把成绩发给老师。我告诉老师，我太激动了，睡不着。老师也很开心，告诉我有机会发好文章就睡不着。”事实上，当时，李朝阳并不认为一篇文章能发表得多好，更不用说发表在《自然》杂志上了。

那是2017年的暑假。李朝阳加入研究小组一年后，技术问题和注意力集中问题都被克服了，这个话题终于被展开了。最后，这项成就在两年后发表在《自然》杂志上。

▋为了奶奶，为了人类的未来

谈到他为什么选择脑科学，李朝阳直言不讳地说，他起初是想用自己的力量和努力来减轻奶奶这样的脑部疾病患者的痛苦。奶奶得癫痫的那一幕是李朝阳童年记忆中最令人恐惧和难忘的一幕，甚至成为他一段时间的噩梦。癫痫是一种慢性疾病，大脑神经元突然异常放电，导致短暂的脑功能障碍。第一次看到外婆的癫痫病，小李朝阳就怕不知所措；当他长大后，恐惧逐渐变成了好奇和坚定——他想知道癫痫的原理和更多关于治疗的事情。正是这种来自亲人的直觉无助和恐惧，驱使李朝阳选择脑科学研究。

李朝阳在山东工业大学读本科时主修生物科学，然后去复旦读研究生。他选择了神经生物学。进入脑科学领域后，她回去看奶奶的病。与她童年时的恐惧不同，李朝阳在奶奶发作时看到了她的痛苦，同时她更能以专业的方式照顾她。他会劝奶奶按时吃药，奶奶生病的时候避免身边有热水瓶之类的危险品。

同时，李朝阳也意识到人类对大脑的认知目前非常罕见。“在脑科学的方向上有许多未解之谜，所以我的兴趣会更大，”李朝阳说。好奇心和兴趣是促使他研究脑科学的另一个原因。“人类的大脑不同于其他动物。我们的学习、记忆、选择、情感、意识，人类很少理解。”正是因为这种好奇心，李朝阳选择继续他的博士研究。

另一方面，国家对脑科学的重视不断为这一领域的研究工作注入动力，进一步激发了李朝阳深化这一领域培养的决心。2016年3月，国家发布《十三五规划纲要》，将“脑科学与类脑科学研究”列为“科技创新2030——重大工程”。2018年，国家基本确定了我国“大脑计划”的内容，计划了近四年，这个计划即将启动。中国的“大脑计划”概括为“一体两翼”——以解释人类认知的神经基础(理解大脑)为主体，同时呈现“两翼”，一翼是大力加强重大脑部疾病的预防、诊断和治疗研究(保护大脑)，另一翼是在大数据快速发展的背景下。受大脑运行原理和机制的启发，通过计算和系统仿真(模拟大脑)促进了人工智能的研究。

目前，李朝阳的研究小组专注于主要脑部疾病的治疗。主要脑部疾病主要包括阿尔茨海默病，俗称阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓侧索硬化、亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病。李朝阳研究小组的研究刚刚发现了能够特异性降低亨廷顿氏病致病蛋白的小分子化合物，这为亨廷顿氏病的治疗迈出了重要的一步。

▋科学研究:问题的动机可以抵消无聊的感觉

“如果你想从事科学研究，读博是一个必要的过程。读博期间会接受一系列的培训，包括如何做科研，如何安排时间。正是因为这个训练过程，我觉得读博必不可少。”李朝阳说。复旦作为国内第一所设立脑科学研究所的学校，是一个大舞台。李朝阳认为，一方面，学校硬件设施相对较好，条件足以满足研究需要；另一方面，老师很优秀，“能提供很好的指导”，学生之间的气氛也很热烈。记得有一年元旦假期在实验室做实验，忙到没时间吃晚饭。实验室的一个同学知道后特意在家煮了一碗荷包蛋。良好的硬件设施和热情的指导学生的氛围使李朝阳坚定了继续在复旦大学读博的决心。

实验室成员合影

但同时，李朝阳并不否认枯燥的科学研究和机械的试错过程。简直是“崩溃”，就像我在课题组待了一年还是没有什么进展一样。但是在日常实验过程中，问题的动机会抵消枯燥的实验。“我一直想知道最后的结果是什么。如果因为技术方法问题导致结果错误，那么我会积极寻找原因，思考解决方案。通过这一系列的思考、探索和反复尝试，终于有了最终的结果，这将给我很大的激励。”

脑科学研究起步较晚，意味着脑科学研究的现状“相当于20世纪初的物理化学状况”。李朝阳解释说，脑科学的理论和技术还不够成熟，“许多未解之谜需要探索，这需要重大的技术突破和理论突破”。因此，他认为，在遇到困难的时候，不应该轻易放弃，而应该“多想想解决问题的办法”。这不仅是对自己的期待，也是对脑科学研究者的建议，是对所有研究者的期待。