原发性干燥综合症 原发性干燥综合征的治疗选择

原发性干燥综合征(pSS)是一种以口干眼燥为特征的自身免疫性疾病，可涉及多个系统。由于其临床表现复杂多样，除内科外，还需要配合口腔、眼科等部门进行诊断。就治疗而言，pSS治疗目前的目标是缓解症状和预防并发症。目前仍缺乏高水平正疗效的循证证据。本文介绍干燥综合征的治疗方案。

局部治疗

1.干眼的治疗

人工泪液是干眼症的一线治疗药物，如透明质酸钠滴眼液、羧甲基纤维素滴眼液等，可以缓解干眼症。自体血清泪液对眼睛的润滑效果比人工泪液好，耐受性好。对于严重干眼症，FDA批准外用环孢素。糖皮质激素和非甾体抗炎药(NSAIDs)可局部用于严重的干燥性角膜结膜炎。此外，日本学者使用地喹磷唑四钠滴眼液治疗干眼症。地喹磷唑四钠是一种P2Y2受体激动剂，以新的作用机制促进水和粘蛋白的分泌，改善干眼症状。

2.口干的治疗

味觉刺激和/或唾液替代品被认为是一线治疗方法。比如嚼无糖口香糖，吃酸柠檬或麦芽糖含片，使用加湿器，都可以帮助控制口干。抗菌漱口水和日常使用含氟牙膏可能有助于预防龋齿和减少唾液流动。然而，弗内斯和其他人系统地评估了36项随机对照试验，涉及1597名患者，研究唾液替代品/兴奋剂是否能改善口干，发现任何唾液替代品/兴奋剂和安慰剂之间没有显著差异。此外，据报道，慢性阻塞性唾液腺炎症在pSS中并不少见，对唾液腺进行介入性内镜治疗可显著降低其VAS评分。

腺分泌促进药物

促进腺体分泌的药物主要有M胆碱能受体激动剂和粘蛋白，适用于中重度干眼症及唾液腺和泪腺功能残留的患者。推荐的药物是毛果芸香碱和西维美林。Ramos-Casals等人系统综述了干燥综合征的治疗方法，其中3个实验提示毛果芸香碱能显著改善口干、眼干症状，2个实验提示cevimeline能改善口干、眼干症状。研究还发现，毛果芸香碱能比人工泪液或泪点阻塞更有效地减轻pSS干眼症状，但可能伴有头痛、多汗、恶心、呕吐等副作用。n-乙酰半胱氨酸是一种粘液溶解剂，可以改善干燥症状，但相关研究较少。

抗疟药物

抗疟药物可能有助于减轻干燥等临床症状，如疲劳、关节痛和肌痛。羟氯喹(HCQ)被认为是肌肉骨骼疼痛的一线治疗，但许多临床研究有不同的结论。据报道，HCQ不能改善干燥综合征的临床症状。为了系统评价治疗pSS的疗效和安全性，王等分析了4项试验，包括2项随机对照试验、1项双盲交叉试验和1项回顾性研究。结果显示，HCQ治疗口干和眼干的效果与安慰剂基本相同。HCQ对疲劳的疗效低于安慰剂。HCQ对pSS相关疼痛的疗效优于安慰剂，表明HCQ与安慰剂相比没有明显优势。

免疫抑制剂

对于有重要器官损伤的pSS患者，免疫抑制剂如甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢菌素(CsA)、霉酚酸酯等。应该加上。这些免疫抑制剂在抑制pSS的炎症和免疫反应，减缓B淋巴细胞过度增殖引起的靶器官损害方面发挥着不同的作用。尽管MTX是风湿性疾病的锚定药物，但仍没有令人信服的证据表明MTX对风湿性心脏病的治疗有益。LEF治疗原发性血小板减少性紫癜的临床疗效有限。提示LEF能降低pSS患者的全身疲劳和血清IgA、IgG、IgM、类风湿因子水平，但对干眼症和口干症无明显改善。目前已有少量霉酚酸酯(MPS)治疗pSS的报道。结果表明，多磺酸粘多糖能改善干眼的主观症状，减少人工泪液的使用，但未观察到口干和干眼的客观参数有所改善。AZA也用于pSS的治疗，但结果显示无论临床、血清学还是组织学检查，疾病活动变量均无明显变化，提示小剂量AZA对pSS无疾病治疗作用。此外，一些免疫抑制剂，如D-青霉胺和沙利度胺，由于其副作用，在治疗pSS方面受到限制。总之，免疫抑制剂治疗pSS的临床研究报道很少，对干燥症症状和腺体功能的疗效有限，在一定程度上改善了免疫指标。

糖皮质激素

pSS合并神经系统、肾炎、间质性肺病、血液系统等腺外系统损伤的患者，需要进行糖皮质激素治疗。提示pSS早期唾液腺功能下降，并随时间推移进一步下降，与类固醇激素或缓效抗风湿药无关，提示糖皮质激素不能阻止腺体功能下降。另一项研究表明，泼尼松能改善pSS患者的唾液流量和主观症状，泼尼松能显著降低血清总蛋白、IgG、IgA和血沉，增加白细胞计数。但泼尼松不能改善pSS患者唾液腺和泪腺的组织学或功能参数。因此，糖皮质激素可以改善PSS患者的临床症状和腺体功能，但不能阻止疾病的进展。

非甾体抗炎药

PSS常伴有一些非特异性全身症状，如发热、乏力、关节痛、淋巴结肿大等。，常伴有血沉、C反应蛋白(CRP)、球蛋白升高。其中约50%可显示关节炎，40%有滑膜炎，只有10%是类似类风湿性关节炎的侵袭性关节炎。非甾体抗炎药可以帮助缓解关节炎或关节痛引起的慢性肌肉骨骼疼痛。在pSS患者中，唾液腺分泌减少和胃食管反流是常见的临床表现，因此使用非甾体抗炎药时存在很高的胃肠道副作用风险。另外，如上所述，NSAIDs滴眼液对改善干眼症有一定的效果。

生物制剂

生物制剂在pSS中的研究很少，应用也不是特别广泛。目前还没有生物制剂被批准用于治疗pSS，但它被认为是一种具有治疗潜力的药物。pSS的发病机制尚不十分清楚。有研究认为，环境因素作用于易感人群，导致自身免疫耐受的破坏。自体蛋白作为抗原激活免疫反应，产生IFN-α。IFN-α促进单核细胞、T细胞、B细胞和唾液腺上皮细胞等受影响器官产生B细胞活化因子BAFF，与上述免疫细胞受体结合，促进B细胞活化，分泌抗体。受影响器官中t细胞的激活还可分泌细胞因子IL-2、IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-10等。腺体受到自身抗体和细胞因子的影响，导致功能障碍。根据上述机制和不同的作用靶点，目前对pSS中生物制剂的研究主要包括以下几类。

1.以b细胞为靶点

利妥昔单抗(RTX)是一种抗CD20单克隆抗体，是目前研究最多的pSS生物制剂。两项随机、双盲和安慰剂对照试验证实，利妥昔单抗可缓解pSS患者的干燥症状，改善唾液流速、泪腺检查、血沉、CRP和关节炎、肾脏受累和血管炎等腺外表现。最近一项荟萃分析的结果表明，中等质量的证据表明，治疗对改善泪腺功能有独立的作用；低质量的证据表明，它有助于改善唾液流动；低质量证据显示，24周后疲劳减少30%，且通过VAS未改善口干。可以看出，RTX在治疗血管炎等腺外损伤方面是有效的，但仍没有强有力的证据证明改善腺功能。

Epratuzumab:抗CD22单克隆抗体。一项临床试验的结果表明，53%的pSS患者的主观干燥症状、疲劳和Schirmer试验有所改善，但炎症指标没有显著改善。需要进一步的安慰剂对照试验，这表明epazumab可能是治疗pSS的新选择。

2.针对BAFF

Belimumab:抗BAFF单克隆抗体。一项欧洲实验表明，这种抗体可以降低疾病活动度，改善干燥、疲劳和关节痛等症状，但唾液流速和席尔默试验没有显著改善。建议初试结果好，可以继续扩大样本量，增加对照研究。

3.以IL为目标

Ustekinumab:抗p40单克隆抗体。Ustekinumab是一种抗人IL-12和IL-23共有的p40蛋白亚基的单克隆抗体。2013年，它被FDA和欧盟批准用于治疗银屑病关节炎。据报道，它对pSS和类风湿性关节炎(RA)患者的关节炎症也有治疗作用。目前还没有大样本对照的临床试验数据。

4.靶向肿瘤坏死因子-α

目前认为，抗肿瘤坏死因子-α的生物制剂对pSS无积极作用。发现在用英夫利昔单抗治疗22周后，口干、眼干、IgG、Schirmer试验和唾液流速组与安慰剂组之间没有显著差异。其他研究表明依那西普也是如此。

5.干扰素-α

由于pSS患者循环系统中IFN-α水平较低，可能会降低患者的抗病毒反应，因此IFN-α成为第一种用于靶向治疗的细胞因子。发现仅口服小剂量IFN-α(150单位，每日3次)观察24周，较安慰剂显著改善患者唾液流量，可缓解口干眼燥症状，且无明显副作用。

其他治疗

1.H2组胺受体拮抗剂

H2组胺受体拮抗剂常用于治疗与pSS患者相关的浅表性胃炎。研究表明，尼扎替丁和法莫替丁治疗8周，分别用视觉模拟量表(VAS)和萨克森试验进行主观和客观的口腔干燥评估。结果尼扎替丁口腔干燥(萨克森氏试验)明显减轻。视觉模拟评分显示，尼扎替丁组口腔干燥的临床状况也比基线改善了20%。

2.脱氢表雄酮

疲劳和血清中脱氢表雄酮水平低是pSS的特征。一项研究发现，DHEA替代疗法在抗疲劳方面并不比安慰剂好。另一项研究表明，脱氢表雄酮不能改善pSS患者的健康或身体功能。

3.钙化醇

研究表明，维生素D与pSS周围神经病和淋巴瘤有关。研究表明，pSS患者的平均维生素D为21.2纳克/毫升，对照组为22.4纳克/毫升，两者无差异。在干燥综合征患者中，周围神经病变占23%，其维生素D水平为18.6ng/ml和22.6ng/ml，无神经病变，有统计学意义。淋巴瘤占4.3%，维生素D水平为13.2ng/ml，非淋巴瘤为22ng/ml，差异有统计学意义。结果表明，pSS患者维生素D水平低与周围神经病变和淋巴瘤有关，建议合理补充维生素D。

4.中医

研究表明，中药有助于缓解pSS患者的干燥症状。例如，罗等人系统回顾了52项随机试验，涉及3829名pSS患者。与常规药物或针灸相比，常规药物包括人工泪液、强的松、甲氨蝶呤、环磷酰胺、维生素等。49项试验的主要结果指标(94.2%)全部或部分症状得到改善，其中32项试验(62%)得到改善。结果表明，中药有助于缓解症状，改善泪腺和唾液功能。然而，纳入试验的方法学质量较差，这意味着有必要进一步仔细设计一项具有更大样本量的多中心临床研究。

综上所述，本文总结了pSS的治疗方法有很多，但仍然缺乏高质量的循证有效的治疗方法。生物制剂被认为是一种有前途的治疗方法，但仍然没有强有力的证据证明其有效性。

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