tactics TACE+索拉非尼，开启中晚期肝癌联合治疗新征程 ——TACTICS研究结果在2018ASCO年会发布

编者按:

晚期肝癌患者通常需要综合治疗，包括经导管动脉化疗栓塞、全身化疗、肝移植和靶向治疗。在今年的ASCO年会上宣布的二期临床策略研究是一项由日本研究人员领导的随机、开放、多中心临床研究，该研究评估了肝动脉化疗栓塞术联合索拉非尼与单独肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的疗效和安全性，最终取得了令人鼓舞的积极成果，开启了联合治疗晚期HCC的新征程。

因此，本文将对研究内容进行详细梳理，并邀请江苏省人民医院杨主任医师对本研究进行深入解读和评价，旨在让读者对研究内容及其对临床实践的影响有更深入的了解。

战术研究概况

不能切除的HCC病患者被纳入战术研究。所有患者应符合Child-Pugh评分≤7，ECOG评分0~1，无血管侵犯，无肝外扩散，无病灶大小≤10cm，无器官衰竭的要求。将患者以1: 1的比例随机分为试验组或试验组。根据机构、米兰标准、既往TACE 0或1~2对患者进行分层。TS组的治疗方案是在开始TACE前给予索拉非尼400mg/d预处理2~3周。为了更好地阻断VEGFR，索拉非尼在TACE治疗期间被提高到800mg/d，直到TTUP。

主要的联合终点是全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸。PFS事件定义为死亡或到达TTUP的时间。关键的次要终点是疾病进展时间和安全性。预计PFS将延长40%，对照组从18个月延长至25个月，目标心率为0.71，疗效为0.80。

共纳入来自33个中心的156名患者，随机分为试验组和试验组。结果显示，肝动脉化疗栓塞术联合索拉非尼的平均生存期明显延长至25.2个月，而单纯肝动脉化疗栓塞术的平均生存期仅为13.5个月。尚未到达操作系统。TTP中位数在试验组为13.5个月，在试验组为24.1个月。中位TTUP组为20.6个月，TS组为26.7个月。

图1两组患者的PFS结果

在2018年的ASCO会议上，工藤教授宣布了两组患者发生血管侵犯和肝外转移的时间。其中，T组和TS组血管侵犯时间分别为4.0个月和31.3个月。T组和TS组肝外转移时间分别为6.9个月和15.7个月。

图2两组患者到血管侵犯的时间

图3两组患者到肝外转移的时间

肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼显著延长了肝动脉化疗栓塞治疗的时间间隔。联合治疗组无意外不良事件发生。

图4两组肝动脉化疗栓塞治疗时间间隔比较

研究表明索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞能显著改善不能切除的HCC病的肺功能。不良事件与以前TACE联合试验的已知安全性一致。

索拉非尼联合肝动脉栓塞化疗策略研究的临床启示

索拉非尼是世界上第一种用于晚期肝癌的靶向药物，目前被公认为不可切除或远处转移的HCC的一线标准治疗药物。2017年列入全国医疗保险报销目录。以往索拉非尼联合TACE的研究有一些积极的结果，也有遗憾以消极结果告终的。因此，研究人员进行了这项TACE研究，以评估TACE联合索拉非尼与单独TACE治疗肝细胞癌的疗效和安全性，并为上述临床怀疑提供充分的证据。随着研究结果的公布，积极的结果得到了证实。索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞能显著改善不能切除的HCC病患者的肺功能，且无特殊不良反应发生。TACTICS研究为什么能取得积极成果，其研究设计和中期分析能为临床实践提供哪些有价值的启示？

1)入选人群的选择:入选人群为早期和中期不能切除的HCC，最大直径≤10cm，结节数≤10个。从肿瘤分期来看，97.5%的患者属于早中期HCC病，30%为A期患者，67.5%为B期患者。提示肝动脉化疗栓塞术联合索拉非尼治疗早中期患者的疗效优于单纯肝动脉化疗栓塞术。

2)索拉非尼联合时机:联合治疗组88%患者首次联合TACE，即联合治疗前TACE治疗次数为0；提示首次经肝动脉化疗栓塞术启动索拉非尼联合治疗更有利于PFS的改善。

3)索拉非尼的持续时间:索拉非尼在TACTICS研究中的治疗时间明显更长，达到38.7周，远长于以往失败的国际研究。建议大多数患者从第一次TACE开始联合索拉非尼，索拉非尼的药物暴露时间较长，有利于提高患者的PFS。

4)TACHES研究终点和疗效评价标准:本研究的目的是评价索拉非尼联合TACE与单独TACE相比是否能改善临床疗效，因此本研究使用了新的研究终点，如无法追踪的进展时间和/或进展到难治性TACE的时间。因此，判断TACTICS研究疗效的标准是:符合TACE治疗的不可治疗进展/失败标准，即新病灶不应视为“肿瘤进展”，因为并不意味着治疗失败，也不建议改用后路治疗。

日本JSH标准对肝内病变肝动脉化疗栓塞失败的定义:

即使改变化疗药物和/或充分进行的选择性TACE后1～3个月使用CT/MRI对供血动脉应答评估进行再次分析，仍出现两次或两次以上连续应答不佳即使改变化疗药物和/或充分进行的选择性TACE后1～3个月使用CT/MRI对供血动脉应答评估进行再次分析，仍出现两次或两次以上连续肝内进展

以上TACTICS研究的亮点和临床启示表明，早中期患者是联合治疗的受益者，索拉非尼联合TACE的治疗效果可以进一步提高。此外，索拉非尼需要尽快联合应用，这与现行2017版原发性肝癌诊疗标准中ⅱ b期应联合应用索拉非尼的建议是一致的。

至于索拉非尼失败后的序贯治疗，瑞格非尼是国内唯一获得肝癌二线治疗适应症的靶向药物。RESORCE探索性分析显示，在索拉非尼治疗后连续使用瑞格非尼后，患者的中位操作系统可延长至26.0个月。这意味着索拉非尼一线和瑞格非尼二线的序贯治疗模式有望为HCC患者带来更长的生存益处，这也是目前国际指南推荐的序贯治疗模式，相信未来会有更多的HCC患者有机会提高整体生存率。

《中国医学论坛》责任编辑刘谦