雷帕 雷帕霉素——老年痴呆的新希望

雷帕霉素在许多神经退化和衰老的动物模型中有效，包括阿尔茨海默病的小鼠模型。虽然有令人信服的临床前研究记录，但没有临床试验来测试雷帕霉素或其他mTOR抑制剂对阿尔茨海默病患者的作用，这种临床试验是必要的。

阿尔茨海默病，也称为阿尔茨海默病，是一种以进行性痴呆为特征的中枢神经系统退行性疾病。阿尔茨海默病是最常见的老年痴呆症类型，其发病和慢性进展。AD也是一种与年龄相关的疾病。65岁以后，患AD的风险每5年就会翻倍。目前60岁人群患病率超过1%，85岁人群患病率超过30%。随着世界的老龄化，AD给家庭和社会带来了沉重的经济和精神负担。AD引发的重大社会经济问题引起了世界各国和各行各业的高度关注。21世纪，人类必须应对AD带来的巨大挑战，医学界必须揭开AD的发病机理，寻找有效的防治方法。

目前还没有有效的治疗方法来延缓或预防AD的发生发展。在美国，国家老龄研究所每年的研究预算有一半以上都拨给了AD研究，多年来一直如此。但由于多种因素的共同作用，有效治疗AD的进展有限，如对疾病的分子机制仍知之甚少，在干预最有效的早期预测疾病发生的能力有限。科学家推测，AD进展缓慢的主要原因之一，可能是对衰老过程本身缺乏重视，这是AD的主要危险因素。

雷帕霉素是一种大环内酯类免疫抑制剂，具有很高的免疫抑制作用。RAP的临床应用主要集中在两个方面:预防排异反应和冠状动脉支架涂层。近年来，大量研究发现RAP不仅对多种疾病有治疗作用，而且具有显著的抗衰老和脑保护作用。在抑制年龄相关性神经退行性变的过程中，RAP更加耀眼。

雷帕霉素是目前指导衰老过程、延长实验动物寿命和保持健康最有效的药理学方法。雷帕霉素对大多数衰老迹象都有积极的作用，并且已经证明可以延长无脊椎动物和啮齿动物的寿命。雷帕霉素无论是在生命早期还是晚期，连续给药、间断给药还是短暂给药，均可使各种物种小鼠的寿命延长10% ~ 30%。值得注意的是，最近的一项研究表明，雷帕霉素治疗3个月后，小鼠的预期寿命可延长60%。雷帕霉素治疗不仅能延长寿命，还能延缓甚至逆转几乎所有与年龄相关的疾病和功能衰退，如癌症、心脏功能障碍、肾脏疾病、肥胖、认知衰退、牙周病、黄斑变性、肌肉丧失、干细胞功能和免疫系统退化。

△ mTOR将衰老与AD联系起来。图的上半部分描述了mTOR参与老化的关键过程。这些衰老特征不同程度地增加了AD等与年龄相关的神经系统疾病的风险，导致正常衰老过程中认知能力的下降。雷帕霉素和其他降低mTOR活性的药物的干预可能有助于延缓AD和其他年龄相关性痴呆的进展，保护健康老年人的脑功能。

雷帕霉素除了具有延缓衰老的强大作用外，在几种不同的AD小鼠模型中也显示出有益的作用，如淀粉样变性、淀粉样变性加tau病变或原发性tau病变。事实上，雷帕霉素临床前阳性数据的广度和深度可能大于任何其他潜在的AD治疗。雷帕霉素的这些有益效果包括减少淀粉样蛋白沉积，减少致病性tau磷酸化和错误折叠的tau蛋白的丰度，减少神经原纤维缠结，恢复脑血流和脑血管密度，维持血脑屏障的完整性，防止tau引起的神经元丢失，改善患者的认知功能。在几种不同的AD小鼠模型中已经观察到有用的结果，包括3x转基因小鼠、P301S小鼠、hAPP小鼠、转基因2576小鼠、APP/PS1小鼠、ApoE4转基因小鼠和在脑中表达P301L的AD小鼠模型。无论是在症状出现前还是在症状和病理变化出现后进行雷帕霉素治疗，均观察到改善效果。除了雷帕霉素的这些作用外，mTOR的基因抑制还可以挽救记忆缺陷，改善认知功能，减少tau和Aβ的沉积。雷帕霉素衍生物Thisirolimus还能改善空之间的学习和记忆，防止海马细胞凋亡。

科学转化医学2019；11:eaar4289