克汀病 甲减治疗的前世今生

随着现代医学的飞速发展，大量新思想、新疗法诞生，许多不治之症得到了治疗甚至治愈。

人类对甲状腺功能减退症的认识和斗争，是人类与疾病斗争史上的一大亮点。

甲状腺功能减退症，简称甲减，是由各种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或功能障碍引起的内分泌疾病。称为克汀病，始于胎儿期或新生儿期，主要表现为严重的精神发育迟滞、生长发育障碍和黏液水肿，因其影响神经系统，尤其是大脑发育障碍。儿童期发病以生长发育障碍为特征，重症有黏液水肿；成人甲状腺功能减退始于成年期，严重者出现黏液水肿。

甲状腺功能减退的早期观察

1850年，伦敦医院的一位外科医生发表了一篇非常重要的文章。

托马斯·布利扎德·科林

外科医生的名字是托马斯·布利扎德·科林，你可能不熟悉，但你可能听说过科林的溃疡，它是以他的姓命名的。

在这篇文章中，科林描述了两个罕见的克汀病病例，这两个病例很罕见，因为它们没有甲状腺，一个是10岁的女孩，另一个是6个月大的女孩。

10岁女孩发育严重迟缓，身高只有76.2 cm，表情呆滞，几乎没有运动能力，不会说话；6个月大的女婴，浮肿，表情呆滞，头很小，额头很向后，舌头很粗，嘴巴突出。

很快，两人都死了，尸检结果显示两人都没有甲状腺。

科林说，他不知道是否还有其他记录，包括甲状腺缺乏症的病例...他认为克汀病可能与甲状腺缺乏有关。

然而，他的观点并没有得到重视。直到20年后，又有一篇论文再次谈到这个话题。

1871年，英国医生费格提出，散发性克汀病可能与甲状腺功能障碍或丧失有关。

当时，散发性克汀病被诊断为先天性甲状腺功能减退。

威廉·盖尔

接下来，我想提一下英国医生威廉·盖尔。几乎所有的教科书都把他视为第一个描述黏液水肿的人，黏液水肿是一种严重的甲状腺功能减退。在1874年的一篇文章中，他将粘液水肿描述为“成人克汀病状态”。

威廉·奥德

1878年，英国医生威廉·奥德发明了“黏液水肿”一词，并发表了第一张黏液水肿患者的照片。

黏液性水肿病人首张图片： 病人21岁时，出现黏液水肿症状之前 7年后 4年后黏液水肿患者第一张照片:21岁出现黏液水肿症状前，7年后，4年后

虽然这些文章中的关键词是克汀病、克汀病、克汀病，但他们并没有意识到甲状腺是这些疾病的根本原因。

1883年，瑞士外科医生teodor Koukol在阅读一篇关于甲状腺切除术的论文时，想到了他的一个病人独特的术后过程，于是他在他的地方对接受过甲状腺手术的病人进行了随访，并立即观察了甲状腺部分切除术病人和甲状腺全切除术病人的区别，指出甲状腺全切除术病人的术后症状与克汀病病人非常相似。

Teodor Koukol

1909年，特奥多尔·库科尔因在甲状腺治疗、生理和病理方面的研究获得诺贝尔生理医学奖，成为第一位获得诺贝尔生理医学奖的外科医生。

维克多·霍斯利

这里还要提到英国神经外科医生维克多·霍斯利，他是甲状腺功能研究的先驱之一。他认为克汀病、先天性或获得性黏液水肿、甲状腺切除术后黏液水肿都是由于甲状腺功能停止而引起的。

虽然对克汀病没有完全一致的定义，但可以说克汀病是继发于发育关键阶段的甲状腺激素缺乏症最极端的临床表现。

散发性克汀病主要由先天性甲状腺功能不全引起，地方性克汀病是由于某地区自然环境中微量元素碘严重缺乏引起的，通常伴有地方性甲状腺肿。

地方性甲状腺肿、甲状腺功能减退和碘

18世纪末19世纪初，法国皇帝拿破仑发动战争，需要大量的硝酸钾来制造火药。当时，法国第戎的硝石制造商兼药剂师伯纳德·科特伊斯正在使用海藻或海藻灰溶液将天然硝酸钠或其他硝酸盐转化为硝酸钾。

1811年，他发现装有海藻灰溶液的铜容器很快被腐蚀，于是进行了研究。他把硫酸倒入海藻灰溶液中，发现散发出美丽的紫色气体。这种气体凝结后不形成液体，变成具有金属光泽的深黑色晶体，就是碘。

碘样品

1813年，courtois发表了《海藻灰中新物质的发现》一文，把他获得的碘送给法国化学家克莱门斯、德·萨默、盖吕萨克等人研究鉴定。

Gelusak将这种物质命名为iode，来源于希腊语单词紫色。由此得出了碘的拉丁名和元素符号I。

碘被发现后，很快就推测碘可能对甲状腺肿有预防作用。

威廉·普鲁特

1816年，英国化学家威廉·普鲁特勇敢地测试了碘对自己的毒性，并成功地用它治疗了甲状腺肿。

Korndet Korndet

1820年，瑞士医生科恩代特在法国对碘酊进行了系统的研究，并试图治疗甲状腺肿，取得了良好的效果。

布鲁斯·辛格特

法国矿业工程师布鲁斯·辛戈特在南美考察时发现，在饮用水中含碘量丰富的地方看不到甲状腺肿，而在饮用水中含碘量不足的地方则经常见到甲状腺肿，有些甲状腺肿在人们从含碘量不足的地方搬到含碘量丰富的地方后就消失了。因此，他在1833年发表的一篇论文中描述说，碘盐可以预防和治疗甲状腺肿。

布鲁斯·辛戈特早在1833年就能写出这样一篇横跨化学、地质学和医学的文章，真是令人惊讶。

道尔夫聊天

1851年，法国化学家道尔夫·查廷在一篇发表的论文中首次提出甲状腺肿可能与碘缺乏有关的观点。

19世纪60年代，法国三个地方的实验表明，碘对治疗甲状腺肿有效。服用碘后，4000名甲状腺肿患儿治愈或“明显好转”。

甲状腺功能减退的治疗:从动物甲状腺提取物到合成制剂

在人类治疗甲状腺功能减退症的历史上，有几个人不得不提到，其中之一就是英国内分泌学家乔治·默里。

乔治·默里

1891年，乔治·默里首次用绵羊甲状腺提取物治疗了一名患有严重甲状腺功能减退和粘液水肿的女性患者，取得了令人惊叹的效果。这是世界上第一次成功的甲状腺替代疗法。这个女病人通过这个疗法多活了30年，活到74岁，在当时也被认为是长寿。

虽然乔治·默里的疗法在当时没有得到主流医学界的支持，但却引起了医学界的极大关注。

值得一提的是，1894年，默克公司研制出第一种治疗甲减的绵羊甲状腺干粉，奠定了默克公司在甲减治疗领域的先锋地位。时至今日，默克仍是甲减治疗的领头羊，其优衣库在2017年占全球甲减药物市场份额的40%以上，可见其分量之重。

那么，甲状腺提取物中的哪种物质在治疗甲减中起作用？

德国化学家鲍曼的研究为这个问题提供了线索。1896年，经过仔细观察，鲍曼和罗斯发现甲状腺中含有碘的有机化合物，称为甲状腺碘，并介绍了碘与各种甲状腺功能障碍的关系。

1896年，乔治·默里概述了当时治疗甲状腺功能减退的现状，并重申粘液性水肿是甲状腺功能障碍的症状，可以治愈。乔治·默里的判断是人类治疗甲状腺功能减退历史上的一个里程碑。

爱德华·卡尔文·肯德尔

1914年的圣诞节给了甲状腺功能减退一份沉重的“圣诞礼物”。这一天，美国化学家爱德华·卡尔文·肯德尔结晶出一种后来被命名为甲状腺素的物质。这种晶体含有65.3%的碘，是人类历史上分离出的第二种激素。

然而，当肯德尔重复这个过程时，没有晶体被分离出来。他又花了15个月的时间，一步步搞清楚了过程，最终提取出33克结晶物质，为研究甲状腺素的生理特性提供了基础。

查尔斯·哈灵顿

接下来，可能是因为第一次世界大战，直到1926年，化学家查尔斯·哈灵顿才确定了甲状腺素的化学分子结构。

T4结构

次年，查尔斯·哈灵顿和英国化学家乔治·巴格成功合成了甲状腺素。

合成甲状腺素虽然在20世纪30年代临床使用，但直到1949年才商业化合成。

T3结构

1952-1953年间，生物化学家杰克·格罗斯和罗莎琳德·皮特-里弗斯成功地发现、分离并合成了另一种活性更强的甲状腺激素，即三碘甲状腺原氨酸。到目前为止，甲状腺素的组成已经明确。

目前普遍认为，虽然T4是甲状腺分泌的主要激素，但甲状腺激素对外部组织的主要作用是T3与其核受体的结合。

目前，左旋甲状腺素是治疗甲减的主要替代物，其基本原理是外源性甲状腺素在外周组织转化为活性代谢产物T3。

在治疗方法出现之前，甲状腺功能减退症通常被认为是不治之症，患者从确诊到死亡的存活时间一般只有10年。许多患者在诊断时处于晚期，智力、神经和精神受到严重损害。

幸运的是，现在人类不仅了解了甲减的发病机制，还发现了甲减的治疗方法。

在此，向过去、现在和未来为甲减治疗做出贡献的人们致敬！