中心体 科研成果 | 清华大学时松海和史航课题组在《Nature》发文揭示中心体调控大脑皮层发育的崭新机制

大脑是神经系统的最高中枢，控制感知、运动、语言、思维和认知等高级神经活动。研究大脑神经系统的发育及其调节机制，对于加强对神经系统的认识，诊断和治疗与神经系统有关的疾病具有重要意义。放射状胶质细胞是哺乳动物大脑发育过程中的关键神经前体细胞，其分裂产生大脑皮层几乎所有的神经元和胶质细胞。在大脑发育过程中，放射状胶质细胞的行为是高度有序的[1]。中心体作为动物细胞的主要微管组织中心，调节细胞周期过程，在调节脑神经系统发育中起重要作用。中心体通常位于细胞核附近的细胞质中。而中心体在放射状胶质细胞中有独特的位置，位于远离细胞核的顶细胞膜上，即心室腔表面[3，4]。这种独特的亚细胞特征已经被发现了几十年，但它的成因和功能一直令人困惑。

3月25日，北京生物结构前沿研究中心的海教授和结构生物学高级创新中心的研究员在《自然》网上发表了题为《中心体锚定调节祖细胞性质和大脑皮层的形成》的论文(皮层形成)，首次揭示了中心体调节哺乳动物大脑皮层神经前体细胞的力学性质和分裂能力，进而影响大脑皮层的大小和折叠的全新机制。

在这篇文章中，研究人员首先利用基于透射电镜成像的连续超薄切片技术观察了胚胎小鼠的脑组织，并首次观察到放射状胶质细胞中的中心体通过附着在母体中心粒上的远端附属物锚定在顶端细胞膜上(图1)。

为了探索中心体定位的分子调控机制和生理功能，研究者特异性去除大脑皮层放射状胶质细胞中远端附属物的重要组成蛋白CEP83，使母体中心粒不再形成远端附属物，导致中心体与顶膜轻微错位，从而阻止中心体与细胞膜的锚定和连接(图1)。

图1。中心体通过远端附件锚定在顶膜上

有趣的是，在放射状胶质细胞中心体的锚被特异性破坏后，成年小鼠大脑皮质体积明显增大，皮质中缝背侧普遍存在异常折叠(图2 A)。进一步研究发现，这种异常表型起源于神经发生早期放射状胶质细胞过度增生，以及之后中间前体细胞增多(图2 B)。

图2。CEP 83的特异性敲除导致皮质体积增加和异常折叠

神经发生的异常是怎么造成的？进一步研究发现，小于1微米的中心体位错破坏了顶膜上特殊的环状微管结构，导致顶膜被拉伸变硬。顶膜物理特性的改变导致放射状胶质细胞内与机械敏感信号通路相关的YAP蛋白过度活化，导致放射状胶质细胞前期过度扩增，后期中间前体细胞增多，最终导致大脑皮层神经细胞数量显著增加，皮层体积扩大，折叠异常。与此一致，同时特定敲除YAP可以使皮质体积恢复到正常水平并停止折叠(图3)。

图3。中心体锚定调节放射状胶质细胞顶膜的机械特性和YAP信号，导致神经细胞增多和皮质体积扩大

本研究解决了关于放射状胶质细胞中心体特殊位置的原因和功能的长期困惑，为研究神经前体细胞的行为和皮质发育的调控提供了新的视角。此外，以往的研究表明中心体蛋白相关突变一般与小头畸形密切相关，但本研究发现中心体蛋白突变导致小头畸形，并首次揭示其机制。更重要的是，人CEP83双等位基因的突变会导致儿童心室容积增大、智力低下和肾耗。这项研究为揭示人类大脑皮层的异常形态和智力提供了重要线索。

康奈尔大学医学院的邵伟和清华大学生命科学学院的博士生杨嘉俊是这篇论文的第一作者。何明，北京大学生命学院博士生；于翔宇，清华大学生命学院博士生；杨，康奈尔大学医学院；Alexandra L. Joyner，Kathryn V. Anderson，Meng-Fu Bryan Tsou，Choong Heon Lee，纽约大学医学院；姜洋和张参加了这项研究。北京生物结构前沿研究中心的海教授和结构生物学高级创新中心的研究员是本文的合著者。本研究得到了清华-北大生命联合中心、北京结构生物学高级创新中心、北京生物结构前沿研究中心、北京杰出青年科学家、美国国立卫生研究院、霍华德·休斯医学研究所等项目的支持。

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参考文献:

【1】 Gao，p .，Postiglione Pia，m .，Krieger，T.G .，Hernandez，l .，t .，Wang，c .，Han，z .，Streicher，c .，Papusheva，e .，Insolera，r .，Chugh，k .，Kodish，o .，Huang，k .，Simons，B.D .，Roo，l .，Hippenmeyer，s .，和师，S.-H. (2014)新皮层神经元的确定性祖细胞行为和单位产生。手机159:775-788。

【2】苏瑞拉，，邵文伟，安达信，石顺海(2014)中心粒缺失时的皮质神经发生。纳特。神经症。17:1528-1535.

【3】王，谢，蔡建伟，伊玛依，林伟恩，瓦列，罗斌，石胜海(2009)不对称中心体遗传在新皮层维持神经祖细胞。自然461: 947-955。

Bultje，R.S .，-Castellanos，D.R .，Jan，L.Y .，Jan，Y.N .，Kriegstein，A.R .，和Shi，S.-H. (2009)哺乳动物Par3在发育中的新皮层中通过Notch信号调节祖细胞不对称分裂。神经元63: 189-202。

【4】 Bultje，R.S .，-Castellanos，D.R .，Jan，L.Y .，Jan，Y.N .，Kriegstein，A.R .，和Shi，S.-H. (2009)哺乳动物Par3在发育中的新皮层中通过Notch信号调节祖细胞不对称分裂。神经元63: 189-202。