乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。全球每年约有100万女性被诊断为乳腺癌,其中65% ~ 75%的晚期患者最终出现骨转移。许多乳腺癌骨转移患者会出现病理性骨折和骨并发症,中位生存期较长,约为2 ~ 3年,严重影响患者的生活质量。
01.特异性分子细胞学机制
乳腺癌主要是溶骨性转移,以骨组织的破坏和吸收为特征,是破骨细胞直接作用的结果。乳腺癌骨转移中,肿瘤细胞产生的因子直接或间接作用于破骨细胞,使其聚集在肿瘤细胞周围而被激活。
发现PTH相关肽是一种重要的破骨细胞激活因子,其主要机制是:溶骨-释放生长因子-刺激肿瘤细胞增殖HrP等破骨细胞激活因子-通过RANKL/RANK-溶骨作用激活破骨细胞,导致溶骨转移不断演变的恶性循环。
02.临床症状
乳腺癌的骨转移部位主要是中轴骨,如骨盆、肋骨、椎骨和长骨,四肢较少。患者可能会出现剧烈疼痛、病理性骨折、脊柱变形/压迫、脊髓压迫和其他与骨骼相关的事件。
03.诊断
3.1影像检查
放射性核素骨扫描是骨转移的主要诊断方法。它在全身显像中具有灵敏度高、早期发现、不易漏诊的优点,但也存在特异性低、难以区分成骨性或溶骨性病变、不能显示骨破坏程度等缺点。磁共振、计算机断层扫描和x光是骨转移的诊断影像学方法。
对于ECT扫描异常的患者,应在疑似骨转移部位进行MRI、CT或X线检查,以诊断骨转移,了解骨破坏的严重程度。目前,pet-CT并不常规推荐用于骨转移的诊断。应合理应用各种临床诊断方法,必要时通过骨活检获得病理诊断。
3.2胶原蛋白的代谢产物
ⅰ型胶原羧基端肽是病理性骨降解的产物,其血液水平不受生理性骨降解或激素的影响。其诊断溶骨性疾病的特异性和敏感性分别为91.0%和48.6%,与患者生存期密切相关。
国内外学者几乎可以肯定,ICTP可以独立指示骨转移程度和恶性肿瘤转移灶的动态变化,对恶性肿瘤的临床分期、疗效分析和预后判断具有重要的参考意义。然而,良性疾病患者的ICTP含量没有增加。因此,ICTP可作为乳腺癌骨转移诊断和疗效监测的良好指标。
04.治疗
4.1.1全身治疗
4.1.1化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗应考虑激素受体状态(ER/PR、HER-2结果、年龄、月经状态、病情进展是否缓慢。
原则上,对于疾病进展缓慢的乳腺癌患者首选内分泌治疗,对于疾病进展迅速且复发转移的患者首选化疗,对于HER-2过表达的患者可考虑单独或联合应用曲妥珠单抗。
4.1.2二膦酸盐的临床应用二膦酸盐是一种稳定的类似焦磷酸分子的物质。可抑制破骨细胞在骨吸收部位的成熟、功能和聚集,抑制肿瘤细胞向骨基质的扩散、浸润和粘附。
由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子相连的侧链不同,双膦酸盐的临床活性和疗效也不同。第一代双膦酸盐以氯膦酸盐为代表,还有羟乙基双膦酸盐和替鲁伐酸盐,在30年代以前就已经在临床使用。
第二代是含氮双膦酸盐类,包括帕米膦酸二钠和阿仑膦酸钠,对抑制骨吸收的作用比第一代更强。第三代是杂环结构的含氮双膦酸盐,以唑来膦酸和伊班膦酸钠为代表,在作用强度和疗效上比第二代有进一步的提高。2008年,美国NCCN乳腺癌治疗指南指出,对骨转移患者进行化疗和激素治疗的同时,应及时给予双膦酸盐类药物。
4.2局部治疗
4.2.1放射性核素治疗放射性核素内照射用于静脉注射治疗癌性骨痛。将骨结合性强、能发射β射线、半衰期适当的放射性物质注入体内,使高选择性的放射性核素集中在骨转移部位,通过放射性核素持续发射的β射线照射转移灶,从而达到止痛和杀伤肿瘤细胞的作用。
目前临床使用的放射性核素主要有锶、钐等标志物。据国内外报道,总有效率为75%-90%。主要毒副作用是骨骼毒性,影响白细胞和血小板。
4.2.2骨转移的外科治疗外科治疗可以最大限度地解决肿瘤骨转移引起的神经压迫问题,减轻疼痛,恢复肢体功能,从而提高患者的生活质量。手术方法包括骨损伤固定、置换和神经松解术。
4.2.3介入治疗将骨水泥注入转移性骨肿瘤,直至其具有支撑和控制疼痛、抑制肿瘤的作用,特别是对脊椎骨,可防止肿瘤骨破坏后压迫脊髓和神经根。国内学者报道总有效率90%以上。
4.2.4人类骨保护的基因治疗是由骨髓基质和成骨细胞产生的,可以抑制破骨细胞前体的分化和成熟破骨细胞的活性。目前,OPG已用于治疗绝经后妇女引起的骨质疏松症、乳腺癌骨转移和恶性肿瘤引起的高钙血症。然而,OPG的确切生理功能和机制仍不清楚,仍处于实验室研究阶段,尚未进入临床应用。
乳腺癌患者骨转移率高,70%以上的患者会出现严重、持续的骨痛,严重影响患者的生活质量。积极有效的治疗对提高患者的生活质量和延长生存期具有重要的临床意义。
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