ascend ALK风云录︱乔贵宾教授：ASCEND-8研究深入解读

编者按:癌症治疗的全过程管理不仅要关注临床疗效，还要关注安全性、患者主观感受和生活质量。在ASCEND-8的研究中，第二代ALK抑制剂塞来替尼在剂量和给药方式方面进行了创新性的探索。本期《ALK故事》《肿瘤学展望》采访了广东省人民医院的乔贵斌教授，乔教授为我们深入解读了ASCEND-8研究的独特性。

乔贵斌教授访谈录

肿瘤展望:在2018年SMO会议上，对塞来替尼ASCEND-8的研究引起了很多人的兴趣，因为这项研究对塞来替尼的剂量和给药方式进行了巧妙的设计和探索。请为我们说明本次研究的主要目的和设计思路。

乔教授:ASCEND-8研究是由韩国学者领导的世界性多中心一期研究。在2017年世界肺癌大会(WCLC)上作出初步报告后，2018年ESMO会议进一步揭示了PFS结果，引起广泛关注。本研究的主要出发点是寻找实现有效治疗的最小剂量和最佳给药方式。

塞来替尼作为第二代ALK基因融合靶向药物，在早期临床研究中显示了良好的疗效，但也带来了一些新的问题，即用药后出现了许多胃肠道不良事件，导致许多患者依从性差，治疗过程中断。基于这一背景，ASCEND-8研究针对胃肠道反应专门设计了不同的给药方法和剂量，并研究了不同剂量是否能提高胃肠道反应的发生率。共有18个国家的49个中心参与了这项研究，137名患者被分为三组:口服750毫克空(以前临床研究中的标准剂量)，低脂餐期间口服450毫克，低脂餐期间口服600毫克。该研究比较了三组患者在药代动力学、安全性和疗效方面的差异，全面回答了临床问题，即减少seretinib的剂量是否能改善不良反应并获得与高剂量相同的疗效。

图1 ascend-8研究设计流程图

《肿瘤展望》:ASCEND-8在研究不同人群的血药浓度和耐受性、疗效和安全性方面获得了怎样的研究数据？

乔教授:ASCEND-8的研究主要有以下三个成果:

1.450毫克/低脂餐的塞来替尼药代动力学(PK)与750毫克空相似。需要注意的是，使用450mg的小剂量时，用药方式不同，即同时服用；

2.与以往临床试验的标准剂量750mg空相比，胃肠道疾病患者随餐服用450mg的seretinib，其不良反应明显改善。

3.450mg seretinib随餐服用的疗效有进一步提高的趋势。目前PFS中位数还没有达到(25.6个月)。

ASCEND-8研究结果显示，随餐服用450mg的seretinib在安全性方面明显优于以往的标准治疗模式，明确告诉我们要改进用药模式，减少小剂量使用后的毒副作用，提高患者的依从性。同时有进一步提高疗效的趋势。

图2中药药代动力学Ascend-8研究结果

表1上升-8研究中胃肠道的不良反应结果

癌症展望:塞来替尼是市场上第二代的第一个ALK抑制剂，这不仅让我们乐于扭转克唑替尼耐药的问题，也对其他第二代甚至第三代、第四代药物的研发产生了积极的影响。比如ASCEND-8研究在探索最佳给药方案方面有什么经验？

乔教授:ASCEND-8研究的重要启示是，过去我们认为应该在安全范围内给予患者有效治疗的最大治疗剂量(MTD)并不总是标准。

具体:首先，以前认为可能需要调整标准剂量和给药方式，优化后的剂量可能带来更少的毒副作用，同时不影响疗效，甚至可能进一步提高疗效。其次，我更欣赏的是研究者关注患者自身感受的出发点。ASCEND-8研究是为了解决患者不能耐受毒副作用的临床问题，使患者在治疗过程中感觉更好，更愿意接受治疗。目前抗肿瘤治疗的主要指标是缓解率和生存率。事实上，即使客观指标好，患者也可能因为副作用而感到不适。所以我觉得这项研究的吸引力在于它的人性化，注重患者自身的感受。患者的生活质量无疑是我们肿瘤学家应该关注的。

专家介绍

乔贵斌教授

广东省人民医院胸外科主任，主任医师

中山大学肿瘤学博士；德国士和洲大学医学博士；博士生导师

广东省医疗行业协会胸外科管理分会主席

广东省医学会微创外科分会副会长

中国研究医院协会胸外科专业委员会常务委员会

中国国际卫生保健交流促进会胃食管反流多学科分会常务委员会

中国医学教育协会胸外科分会常务委员会

中国医师协会内窥镜分会会员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

广东省医学会胸外科学会常务委员、肺癌组副组长

广东省医师协会胸外科分会常务委员会

广东省肿瘤学会常委、胸部肿瘤学组副组长

广东省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员会

广东省抗癌协会食道癌专业委员会常委

广东省医院协会肿瘤防治管理分会常委、胸部肿瘤学组副组长

《胸部疾病杂志》、《中国微创外科杂志》、《国际肿瘤学杂志》编委会。

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