【2012诺贝尔医学奖】专题2017年诺贝尔医学奖：我们为什么活得如此有规律？

北京时间10月2日17时30分，公布2017年诺贝尔生理学和医学奖！

三位美国科学家Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Youn获得了发现生物昼夜节律机制的荣誉。

三位获奖者漫画合影

本次荣获诺贝尔生理学或医学奖的三名科学家

生活在地球上的生物都需要适应地球的自转。多年以来，我们知道，生物体，包括人类，都有一个内在的生物钟，可以帮助他们适应昼夜变化。 这个生物钟如何工作？ Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash 和 Michael W. Young 发现并阐明了植物，动物和人类是如何适应他们的生物节奏，使其与地球的旋转同步。对所有生物来说，这一生物钟都极为重要，但人们却对它背后的机理知之甚少。今日获得诺贝尔生理学或医学奖的三名科学家，则让人类得以一窥生物钟分子机理的奥妙。

以果蝇为模式生物，今年的诺贝尔奖得主们先是分离出了一条能控制日常生物节律的关键基因。他们的研究表明，这条基因编码的蛋白质会在晚上富集，并在白天降解。随后，他们又找到了一些额外的蛋白元件，进一步揭露了细胞内生物钟的作用机理。基于他们的努力，我们才知道，在包括人类在内的多细胞生物中，竟然有着同样的生物节律。

生物体的内在生物钟

18 世纪，天文学家 Jean Jacques d'Ortous de Mairan 研究了含羞草的昼夜节律。他发现，在白天，害羞草的叶子面向太阳开放，而黄昏时其叶子会自然关闭。那么如果植物一直处于黑暗当中，其叶片的闭合情况又会如何？最终，他发现，即使没有阳光，含羞草的叶子仍然具有固定的生物节律，即白天开放，夜晚闭合（图 1），似乎植物有自己的生物钟。

其他研究人员发现，不仅植物，还有动物和人类，都有一个生物钟，这个生物钟可以帮助我们应对昼夜变化做好生理上的准备。 这种经常性的适应被称为昼夜节律。 但是，我们内部的生物钟如何工作仍然是一个谜。

发现节律基因

20 世纪 70 年代，Seymour Benzer 和他的学生 Ronald Konopka 探究了是否有可能存在控制果蝇昼夜节律的基因，随后，其证明了未知基因的突变确实扰乱了苍蝇的昼夜节律钟。随即，他们将这个基因命名为period 基因--即周期基因。那么，这种基因如何影响昼夜节律？

今年的诺贝尔奖得主也从事果蝇的相关研究，探究昼夜节律在生物中的实际运作机制。 1984年，Michael Young和密切合作 的Michael Rosbash成功地克隆了这个时期基因。Michael Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash接着发现 period 编码的蛋白质 PER在 夜间积累，而在白天降解。PER 蛋白水平在 24 小时中变化，与昼夜规律同步。

发现自我调节的昼夜节律机制

下一个关键目标是了解如何产生和维持昼夜节律。Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash提出假设——PER 蛋白阻断了周期基因的活性。他们认为，通过抑制反馈回路，PER 蛋白可以阻止其自身的合成，从而以连续的循环节律调节其自身的水平（图 2）。

当周期基因活跃时，周期基因会转录出相应的 mRNA，并将转录出的 mRNA 转运到细胞质当中，作为产生 PER 蛋白的模板。 当 PER 蛋白被大量翻译出来后，PER 蛋白会被转运到细胞核中。

当 PER 蛋白聚集在细胞核内时，会与周期基因作用，阻断周期基因的活性，继而导致了昼夜节律的反馈调控机制。

1994 年，Michael Young 发现第二个周期基因，它编码正常昼夜节律所需的TIM 蛋白。当 TIM 蛋白结合 PER 蛋白时，两种蛋白质的复合体才可以进入细胞核，从而阻断周期基因的活性（图 3）。

此外，Michael Young 还发现了另一个调控节律的基因，doubletime, 该基因编码 DBT 蛋白。DBT 蛋白可以延缓 PER 蛋白的积累，从而进一步对生物钟进行调控。

遵守我们自身的生物钟

生物钟涉及生理学方方面面。我们现在知道，包括人类在内的所有多细胞生物体都使用类似的机制来控制昼夜节律。我们的大部分基因都受到生物钟的调节，因此，精心校准的昼夜节律将我们的生理状态调整到适应一天的不同阶段（图 4）。

2017诺贝尔生理学与医学奖获奖者简介

杰弗里.霍尔(Jeffrey C. Hall)

杰弗里.霍尔(Jeffrey C. Hall)，美国遗传学家，1945年出生于美国纽约。1971年在西雅图华盛顿大学获得博士学位，1971年至1973年在加州理工学院担任博士后研究员。1974年，他加入了布兰迪斯大学任教职。杰弗里.霍尔现已退休。

迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）

迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash），美国遗传学家，1944年出生于美国堪萨斯城。他于1970年获得美国剑桥的麻省理工大学博士学位。后在苏格兰的爱丁堡大学做了三年博士后研究。1974年以来，在美国沃尔瑟姆的布兰迪斯大学任职。

迈克尔. 杨（Michael W. Young）

迈克尔. 杨（Michael W. Young），美国遗传学家，1949年出生于美国的迈阿密。1975年，他在奥斯丁的德克萨斯大学（University of Texas）获得了博士学位。在1975至1977年间，他在Palo Alto的斯坦福大学担任博士后研究员。1978年后，他在纽约的洛克菲勒大学（Rockefeller University）任职。

近10年诺贝尔生理学与医学奖得主回顾

2016年

2016年的诺贝尔生理学与医学奖只给了日本东京工业大学Yoshinori Ohsumi一个人，奖励他在细胞自噬研究中的贡献。他阐明了细胞自噬的分子机制和生理功能。Ohsumi是首批撰写酵母中自噬信号通路相关蛋白名单的研究人员之一。大隅教授是细胞自噬研究的先驱，曾获得京都奖、盖尔德纳国际奖及日本人第2座威利奖。

2015年，威廉·C·坎贝尔（William C. Campbell）、屠呦呦和大村智（Satoshi ōmura）

2015年

2015年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，我国科学家屠呦呦获奖！获奖理由是"有关疟疾新疗法的发现"。另外两名获奖科学家为爱尔兰的William C. Campbell和日本的Satoshi ōmura，获奖理由是"有关蛔虫寄生虫感染新疗法的发现"。这两项发现为人类提供了强有力的新武器，从而使得人类能够与这些每年感染亿万人的疾病作斗争。其为人类改善健康、减轻病痛所带来的功德不可估量。

2014年

2014年，来自挪威的科学家爱德华·莫泽（Edvard I. Moser)）和梅-布里特·莫泽（May-Britt Moser），以及英国伦敦大学学院教授约翰·奥基夫（John O'Keefe）夫妇共三位科学家，因发现组成大脑定位系统（GPS）的特殊细胞的研究成果获得该年诺贝尔生理学或医学奖。解决了哲学家和科学家几个世纪之久的问题--人类大脑究竟是如何构建一个所处空间的地图，以及在一个复杂的环境中人类大脑如何导航并寻找路径。

2013年

2013年，耶鲁大学细胞生物学系系主任、生物医学教授詹姆斯·罗斯曼（James E. Rothman），加州大学伯克利分校的细胞生物学家兰迪·谢克曼（Randy W. Schekman）和德国生物化学家托马斯·聚德霍夫（Thomas C. Südhof），因"发现细胞内的主要运输系统--囊泡运输的调节机制"获得2013年诺贝尔生理学或医学奖。诺贝尔奖评选委员会说，三位获奖者的研究成果揭示了细胞如何在准确的时间将其内部物质传输至准确的位置，揭示出细胞生理学的一个基本过程。

2012年

2012年，英国科学家约翰o格登(John Gurdon) 与日本科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)因在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献，获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。诺贝尔奖认为，这两位科学家发现了：成熟、分化的细胞可以被重新编程，变成未成熟的细胞，能够发育成机体内所有种类的组织。他们的发现革新了我们对于细胞和有机体如何发育的理解。

2011年

2011年，加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼、法国科学家朱尔斯·霍夫曼、美国科学家布鲁斯·博伊特勒因在免疫学领域取得杰出成就而获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。其中一半的奖金归于拉尔夫·斯坦曼，获奖理由是"发现树枝状细胞及其在获得性免疫中的作用" ；另一半奖金归于朱尔斯·霍夫曼和布鲁斯·博伊特勒，获奖理由是"先天免疫激活方面的发现"。这三位诺奖得主发现了免疫系统激活的关键原理，从而彻底革新了我们对免疫系统的认识。

2010年

2010年，英国生理学家，被称为"试管婴儿之父"的罗伯特·爱德华兹因为在"在试管受精技术方面的发展"获得2010年诺贝尔生理学或医学奖。爱德华兹创立的体外受精技术解决了一个重要的医学难题，即通过体外受精治疗多种不育症。他的贡献使治疗不育症成为可能，包括全球超过10%的夫妇在内的人类因此获益匪浅。

2009年

2009年，美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布莱克本)、美国巴尔的摩约翰·霍普金斯医 学院的卡罗尔·格雷德)、美国哈佛医学院的杰克·绍斯塔克)因发现端粒和端粒酶保护染色体的机理而获此殊荣。该研究提高了人们对于细胞的理解的深度，对癌症和衰老研究具有重要的意义，有助于未来新治疗方法的发展。

2008年

2008年，三名欧洲科学家因为发现两种引发人类致命疾病的病毒而荣获２００８年诺贝尔生理学或医学奖。两名法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔－西诺西和吕克·蒙塔尼上世纪80年代发现人类免疫缺陷病毒，使医学界找到了确诊艾滋病病毒感染的办法，延缓了这种病毒的传播。德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森在上世纪７０年代开始的研究中发现导致宫颈癌的ＨＰＶ（人乳头状瘤病毒），为宫颈癌疫苗今天的诞生奠定了基础。

2007年

2007年，来自英美两国的奥利弗o史密斯（Oliver Smithies）和马丁o埃文斯（Martin J. Evans）、马里奥o卡佩基（Mario R. Capecchi）三位科学家，获得该年诺贝尔生理学或医学奖。诺贝尔奖评审委员会发布的公报说，三位科学家"在涉及胚胎干细胞和哺乳动物DNA重组方面有着一系列突破性发现"，使深入研究单个基因在动物体内的功能并提供相关药物试验的动物模型成为可能，为"基因靶向"技术的发展奠定了基础。