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自上世纪80年代以来，随着国际心肌梗死生存第一和第二研究（ISIS-1和2）的实施，心血管疾病的大规模临床试验有显著增长，研究涉及面及参与者（临床医生、研究机构、专业协会、患者和制药设备行业）也越来越广。临床试验产生的证据已严重影响心血管疾病的诊断和治疗，包括急性心肌梗死（MI），心力衰竭，心律失常，冠状动脉血运重建术，慢性冠状动脉疾病。尽管心血管医学临床试验数量庞大，但美国心脏病学（ACC）/美国心脏病协会（AHA）的临床实践指南也较多基于一些低质量证据。因为心血管疾病给全球带来了极为沉重的负担，因此我们急需了解本淋浴药品、生物制品及设备的安全剂量和使用方法。虽然许多研究证据（包括高质量观察性研究）已经诞生，但是随机对照试验（RCT）仍然是建立疗效安全性的标准。然而，因为随机对照试验复杂性的增加，传统的RCT研究已经较为落后。试验设计和执行的革新已势在必行。心血管疾病社区是将广泛主导未来的随机对照试验，特别是如果研究者的经验、临床注册研究和重点领域基础设施可以使用。与医学的其他领域一样，需要更多证据为基础的研究来改变的临床指南和标准。毫无疑问，心脏病专家应通过引导病人、问题引导和研究设计来开展广为广泛的研究，以引领本领域的发展。

一、传统临床试验目前的挑战

传统临床试验的特点主要表象为低效性和延误性，包括入选病人的减少，研究复杂性和成本的增加，以及监管问题，这一观点和评论已经在其它评论中详细发表。目前在美国，既是是国家资助和美国国家研究院资助健康（NIH）资助的研究也因为花费和病人数目不足的问题越来越多的招募国外的病人参与。此外，研究设计的复杂、合作预算的谈判、伦理审查委员会（IRB）批准和其他后勤方面的困难给临床研究的开展造成了阻碍。鉴于这些挑战，许多研究的相关者，包括专业社团、学术研究组织，赞助商，监管机构和资金机构，已聚焦在如何改善更为先进和精炼方法进行试验。在过去的几十年传统的临床试验中我们已经总结了不少经验，这些可以在试验革新中进一步的完善和转变。此外，也有一些影响临床研究的发展的障碍需要去讨论。

二、创新的心血管临床试验未来

创新的临床研究应该是更少的花费，更为系统的设计以应对研究中出现的问题。具体的特点应该包括：

1、用简单的纳入标准和少数排除标准筛选出具有代表性的大样本量。

2、简化操作方法：有限的现场监测，安全报告，审判的具体考察/评估和监管及合规文件。

3、在常规临床护理过程中嵌入试验程序。

4、避免研究产品的复杂储存和管理程序。

5、在伴随治疗使用更少的限制（即让患者治疗根据医疗的“标准”的随机比较）。

6、避免额外的冗余的数据收集过程，即利用电子健康记录（EHR）在临床实践中完成观测数据的收集。

2015年，美国卫生和人类服务部也宣布拟议修订的研究规则，以增加对受试者的保护。这些修订适用于由美国政府（包括美国国立卫生研究院）支助的所有临床研究。新规则的主要目标是“现代化，简化和加强现行的监督制度”。修订的内容也包括简化知情同意、研究中心的独立管理和新的数据安全和健康信息保护标准。虽然此次修订中一些部分内容有助于临床试验的革新，也有些妨碍临床研究革新，但是此次修订对如何进行随机对照试验提供了一个新方向。

同时，临床研究的数据收集也必须嵌入在常规临床实践中，接触更多的病人、医生和机构，创建一个不断完善的系统以加强高质量的临床实践。这样做能降低研究成本，减少研究时间，通过精心设计的登记，电子健康档案和行政采集数据集。让研究贯穿于整个临床实践中。目前这种做法已经在心脏病临床研究中越来越普遍包括斯堪的纳维亚、新西兰和美国等世界各地。这些创新的试验提供了一个未来的心血管临床试验方向。

三、新的注册临床试验

TASTE（斯堪的纳维亚ST段抬高心肌梗死中血栓抽吸研究）和美国女性的SAFE-PCI（提升PCI的评估研究）试验是第一批新的注册研究。TASTE试验在SCAAR注册研究（瑞典冠状动脉造影和血管成形术注册），招募的受试者来自于瑞典29个PCI中心、冰岛1个PCI中心和丹麦的1个PCI中心。急性ST段抬高心肌梗死患者最初提供口头知情同意，然后从治疗到出院期间再签署书面知情同意。这种方法知情同意的情况下，研究招募人数超过7000例，占在这些中心2年中接受PCI患者的61％。通过在线注册表入口，患者被随机分配血栓抽吸PCI或PCI单独。数据采集与临床治疗同步，进一步降低了研究中心的工作量和负担。

美国女性的SAFE-PCI研究在国家心血管研究基础设施网注册，这个机构涉及到产业间的协作，包括工业、国家心血管数据注册网，ACC /心血管介入团体，美国食品和药物管理局（FDA）妇女健康办公室和杜克大学临床研究所。总的来说，1787例受试者来自于美国60个急诊或择期PCI中心，患者随机分为桡动脉入路组或股动脉入路组。根据传统的临床试验标准的程序进行知情同意和随机分组，但这些过程与临床治疗同步进行。虽然研究协调员的努力是大幅减少，但采集数据往往是在术后，主要原因是因为采集数据的人员是研究的行政人员，而不是临床医生。此外，采集数据范围超出了原先注册的内容，因为长期临床疗效及随访不能通过注册网及时得到。然而，最后分析数据库的一个优势是它是符合FDA监管提交标准批准的试验。

这些早期的经验奠定了注册在RCT研究中的基础地位。使用注册采集数据应标识上参与机构和患者识别，并应简化数据收集。像SCAAR和NCDR CathPCI这样优秀的注册研究，仍有机会改进，例如实施电子识别和潜在招募者的点对点数据收集。 此外，出院后的临床结果数据也应被在网站上登记。然而，在美国一些进行长期随访心血管疾病研究因为没能及时得到结果而扩大数据采集范围。基于注册表的心血管疾病试验在欧洲几个国家和新西兰目前正在进行，开展临床试验的方法将会继续发展。

四、进行新型临床试验需要什么

基于注册相关新型临床研究需要什么创新和发展，并存在着什么挑战:

1、加强注册为基础的患者登记/招聘;

2、新型精简的知情同意过程，但仍保持参与者权益的保护;

3、利用现有形式收集的数据可能与随机对照试验所需数据不一致，尤其是长期随访的患者;

4、为临床试验创建相对固定数据基础设施;

5、建立可靠的数据安全过程，以确保保护私人健康信息;

6、更清晰地定义最小风险(特别是纳入/排除标准);

7、确定临床试验随机化带来的风险;

8、用电子医疗纪录等设施验证研究终点。

最初基于注册试验，如TASTE和SAFE-PCI，实现的研究新方法，得到了研究相关者的支持，例如患者，调查人员，临床研究组织，专业协会和资金的实体(如工业、政府)，相关者共同确定研究的相关设计和执行。最近的改进在欧洲心脏病学会的药物开发中进行了讨论，同样在美国NIH也在研究这些改进，包括受试者招募中心、试验中心等。美国NIH的经验可以成为一个活生生的教科书。此外，退伍军人卫生保健系统最近引入一种随机化患者技术，称为计算机化病历系统。两个正在进行的试验通过计算机化病历系统招募患者并进行随访，另一个试验计划在不久的将来也利用此技术开展。病人为中心的结果研究所(PCORI)也特别适合解决这些问题,因为所有的临床信息学基础设施已经建立。

五、PCORI建立的新型网络

2013年12月，PCORI创建了一个国家临床研究网络由20研究网络和13个临床数据研究网络(CDRNs)共同组成，并涉及到医院、急救系统等。这个网络的目标是创建一个国家研究基础设施来吸引患者、临床医生、卫生系统，并利用电子医疗纪录直接从临床实践中采集数据，更有效地进行高质量的临床研究。最终， PCORI网络的愿景是进行更为广泛的观察性研究，同时优点包括：降低临床试验成本，通过临床实践生成的数据确定临床终点，通过病人报告和电子医疗纪录快速招募病人，通过卫生系统和网络加强随访。

六、PCORI网络临床研究

第一个使用PCORI网络的RCT研究是ADAPTABLE（阿司匹林剂量研究）。由病人组成的领导集团参与协议的设计，并作为成员的审判指导委员会和执行委员会。这项研究招收20000名确诊冠心病的患者，被随机分为低剂量（每天81毫克）或高剂量（每日325毫克）阿司匹林治疗；排除标准相对较少。PCORI网络建立了一个结构化的数据平台（PCORI网络公共数据模型），采集从各个医院和卫生系统数据并建立统一的格式。这种数据基础设施可以满足大型数据集的快速查询，以及时回答研究相关的问题。研究中每个部门可以查询数据，建立患者档案、填写患者的相关信息（例如心肌梗死之前，PCI之前，冠状动脉旁路移植术以及70％冠状动脉狭窄）。通过多个临床实践和电子（如电子邮件或电子病历系统）招募潜在的候选人。通过直接病人交谈获得知情同意，同时完成患者的随机化，病情评估等。对于那些缺失的信息采用电子提示，并通过电子邮件等方式获得。在研究过程中，患者每3个月和6个月采集一次数据，包括记录研究药物的剂量, 伴随症状等。

临床端点的确定包括：1)病人通过互联网门户直接输入；2)通过查询临床数据发现的各种原因再次住院和非致命的端点，如心肌梗死、中风、出血；3)从医疗保险和私人健康手册获得各种原因再次住院和非致命的端点，如心肌梗死、中风、出血； 4)社会安全管理局统计的死亡。病人报告的再住院将通过医院网络连接到数据采集中心，通过与医院网络的连接，研究者可以获得患者转院的详细信息，在临床研究数据库中进行登记。同时，我们可以根据患者的信息来对研究的随机方案进行调整。

在执行ADAPTABLE研究中， PCORI网络及其合作商利用测量新方法和数据采集新手段实现临床研究，如通过公共数据模型进行病人识别和招募，通过共同数据模型查询研究终点，广泛连接网络进行数据采集。通过ADAPTABLE研究我们想指导这些新方法能否在传统的试验方法得到广泛使用，包括这些新方法能否保障数据的完整性、数据的质量和病人排除等。在临床实践中阿司匹林不同剂量已经广泛应用于冠心病的二级预防，ADAPTABLE研究将利用新的方法给出什么是合适的剂量这个重要的临床问题，PCORI网络进行的新型临床研究将给病人、医生和卫生系统带来新指南，也标志着进入临床试验的新时代。

七、发展方向

技术进步创造了革新，也给心血管专业带来了创新。临床研究的创新基于注册试验和开发，基于数据采集的革命性改变，基于试验设计流程的改变，如TASTE和SAFE-PCI是新型注册研究试验，如ADAPTABLE是通过新型网络实时采集数据，这些研究为新型研究积累了不少经验。然而,还有一系列的问题需要去改进，例如改善病人的知情同意，使用一个数据采集中心多个独立的中心，维持病人高水平的随访，进一步降低研究成本。这些仍然是一个重要的挑战。除此之外，美国食品和药物管理局等监管机构能否根据试验的数据对研究进行精度指导，包括对新药物和器械的审批，也需要得到进一步改善。目前对于大规模临床研究主要的问题包括：1)患者失访率高和/或不完整的研究终点确定；2)不准确或不完整的数据收集；3)潜在的更高的违反协议。

综上所述，在心血管领域，大型临床研究的利益相关者应该根据既往的经验了解临床试验的发展方向，找出薄弱点，积极改进，共同努力实现临床研究的新变革。

作者：杨丽霞 郭瑞威