利妥昔单克隆抗体 单克隆抗体药物的全面解析—利妥昔篇（抗CD20单抗）

在全球生物制药市场和研发中，单克隆抗体药物是最重要的类别之一。单克隆抗体药物具有特异性高、靶向性强、毒副作用低的特点，受到许多制药公司的追捧，属于最热门的研发领域之一。到目前为止，FDA已经批准了数十种治疗性抗体药物，抗体行业发展迅速，产生了巨大的社会和经济效益。目前国内外临床前和临床研究的各类生物技术药物中，抗体类产品最多，抗肿瘤抗体类药物最多。目前，单克隆抗体已广泛应用于肿瘤的临床治疗。

最新财报数据显示，2018年全球销量前10名的药物中，有5种是单克隆抗体。

2018年各大药企单克隆抗体水平保持稳定，其中秀美乐创新高，销售额达199.36亿美元，同比增长8.2%。

广阔的市场和优异的治疗效果吸引了许多制药公司进行部署。此外，销售排名前六的阿达木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗和曲妥单抗的专利都在2019年前到期。国内市场出现了恒瑞、复星等优秀的生物制药企业。

这一次，我们主要使用利妥昔单抗在开发单克隆抗体药物的时间隧道进行巡访。

利妥昔单抗的美国专利保护于2018年8月到期，这无疑给CD20生物相似药物的研发带来了一股暖春风。傅宏翰林自主研发的国内首个生物仿制药汉立康(利妥昔单抗注射液)已获批准，信达生物等公司的利妥昔单抗生物仿制药制剂也已进入三期临床阶段，开启了我国生物仿制药新时代。

利妥昔单抗的发展历程

利妥昔单抗-利妥昔单抗于1997年在美国上市，是世界上最畅销的单克隆抗体之一。批准的适应症为滤泡性非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤。

上市20年，近几年成绩如下:2014年75亿美元；2015年73亿美元；2016年72.27亿美元；2017年73.88亿美元；2018年68.01亿。

从国内角度来看:

利妥昔单抗于2000年获准进口。2015年，PDB国内样本医院中，利妥昔单抗的销售额统计为15.9亿元。

2018年，国内已有14家企业研发注册了利妥昔单抗，其中傅宏翰林、信达生物、海正药业、郑达天晴、信达生物等知名企业正在争夺布局，竞争激烈。

2014年3月，傅宏翰林HLX01(重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液)获得CFDA非霍奇金淋巴瘤(NHL)ⅰ、ⅱ、ⅲ期临床试验批准，2015年3月，该适应症开始ⅲ期临床试验。目前三期进展顺利。

2015年5月，傅宏翰林公司的HLX01获得类风湿性关节炎(RA)适应症的临床批准，目前正处于临床实践的第一阶段。

2016年9月，傅宏翰林完成与弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗相关的临床试验患者招募工作。研究内容是重组人鼠嵌合抗CD20+单克隆抗体(HLX01)联合CHOP方案(H-CHOP)和利妥昔单抗THRA联合CHOP方案(R-CHOP)治疗弥漫性大b淋巴细胞白血病的多中心、随机、双盲、阳性平行对照比较

2017年10月，傅宏翰林利妥昔单抗注射液(原名重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液)上市，接受号为CXSS1700026，适应症为非霍奇金淋巴瘤。2017年12月11日，CDE接受了上市申请。

2018年1月29日，CDE发布纳入优先审查程序的药品注册申请公示(第26批)，公司控股子公司利妥昔单抗注射剂上市申请列入优先审查公示名单。中国首个生物相似药物进入最后冲刺阶段。

2018年2月6日，正式纳入优先审批。

2019年2月25日:国家局宣布批准傅宏翰林“利妥昔单抗”上市。

这也宣布了国内首个生物相似药物利妥昔单抗被批准上市。

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利妥昔单抗(抗CD20单克隆抗体)，那什么是CD20？

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一:

我们来看看CD20的蛋白质结构，由四个跨膜结构域、两个胞外环和两个胞质结构域组成，胞质结构域形成N端和C端。这种蛋白质的功能涉及调节b细胞的活化和增殖，b细胞可能作为钙通道(图1。).

图1。CD20的四跨结构。e(胞外)，T(跨膜)，C(细胞质)。

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二

CD20在大多数B细胞恶性肿瘤中均有表达，而在前B细胞、血浆或造血干细胞中无表达，使其具有良好的肿瘤特异性。早期发育的b细胞和产生抗体的浆细胞不会受到抗CD20单克隆抗体处理的影响。

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三

CD20高表达(大多数B细胞系中约有100，000-200，000个拷贝)，CD20与抗CD20单克隆抗体药物结合后不会从细胞表面脱落，这使得CD20在补体依赖的细胞毒性(CDC)和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)机制中成为有吸引力的免疫治疗靶点。

结合CD20蛋白的特性和抗CD20单克隆抗体治疗B细胞淋巴瘤的显著疗效，表明CD20靶向治疗具有异质性特征和机制。

CD20是治疗淋巴瘤、白血病和一些自身免疫性疾病的常用靶点，广泛用于免疫治疗。然而，由于全长CD20蛋白表达困难，活性不稳定，很难找到合适的CD20蛋白进行活性分析。

为了解决这些问题，ACROBiosystems专门设计和开发了由HEK293细胞和昆虫细胞表达的全球唯一的多跨膜全长CD20蛋白，并从各个方面验证了该蛋白的纯度和活性，推荐用于ELISA/ SPR/ BLI实验。此外，顶体生物系统还可以提供全长CD20蛋白用于免疫和CD20-CAR阳性率检测。请咨询。

由顶体生物系统独立开发的全长CD20膜蛋白

产品列表

分子:CD20/MS4A1

猫。没有。

宿主

产品设计

CD0-H55Ha

昆虫细胞-HI5

人CD20/MS4a 1全长蛋白，His标签(昆虫细胞)

CD0-H52H3

HEK293

人CD20/MS4a 1全长蛋白，His标签(HEK293)

产品特性

全长CD20蛋白由真核系统表达，具有完整的天然构象(小环和大环)

全长CD20具有较好的活性，可用于酶联免疫吸附试验/表面等离子体共振/ BLI等实验

*ACRO还可以提供全长CD20蛋白，用于免疫/CD20-CAR阳性率检测。

由ACRO提供的全长CD20蛋白的活性已经通过酶联免疫吸附试验/表面等离子体共振技术进行了验证，相应的方案可以免费提供

1.ELISA(猫。没有。CD0-H55Ha，昆虫细胞& amp猫。没有。CD0-H52H3，HEK293)

固定化人CD20全长，His标签，昆虫细胞(猫。编号CD0-H55Ha)在2微克/毫升(100微升/孔)镍涂层板上，可结合利妥昔单抗，线性范围为0.313-1.25微克/毫升。

单击应用协议

10微克/毫升(100微升/孔)的固定化单抗可结合人CD20全长，His标签，HEK293(猫。编号CD0-H52H3)，线性范围为2-31纳克/毫升(存在DDM和CHS时)。

单击应用协议

2.SPR(猫。没有。CD0-H55Ha，昆虫细胞& amp猫。没有。CD0-H52H3，HEK293)

通过抗人IgG Fc抗体表面捕获在CM5芯片上的人IgG1可以结合人CD20全长、His标签、昆虫细胞(猫。没有。CD0-H55Ha)，亲和常数为2.977纳米，通过SPR分析测定(存在DDM和CHS时)(Biacore T200)。

通过抗人IgG Fc抗体表面捕获在CM5芯片上的人IgG1可以结合人CD20全长，His标签，HEK293(猫。编号CD0-H52H3)，其亲和常数为3.57 nM，通过SPR分析测定(在存在DDM和CHS的情况下)(Biacore T200)。

参考文献:

1.基于CD20的B细胞恶性血液病免疫治疗。当前癌症药物目标，2017，17，423-444。

2.CD20的生物学及其作为单克隆抗体治疗靶点的潜力。当前目录自动免疫。巴塞尔，卡尔格，2005，8，140–174。

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