关于bi血清代理我想说关于双特异性抗体药物的10个答疑解惑

1:什么是双特异性抗体(BsAb)？

桃园：

以特异性抗体(sequel)或同时代(simultaneous)为目标的抗体，以两个独立抗原(antigen)或表位(epitope)为目标。

▉ 2: 双特异性抗体有什么用途？

图源：《Taking up Cancer Immunotherapy Challenges:Bispecifific Antibodies, the Path Forward?》

它可以用于感染性疾病，血液性疾病和癌症治疗。目前开展的临床试验中，85%用于癌症治疗。

▉ 3: 双特异性抗体如何分类？

图源：《Recent advances of bispecific antibodies insolid tumors》

图源：

▉ 4：抗肿瘤双特异性抗体设计趋势？

目前开展的临床试验，超过50%的双抗为细胞桥连型。肿瘤端识别TAA（肿瘤相关抗原），免疫细胞端选择CD3（识别T细胞）或CD16（识别NK细胞）。附：TAA和TSA（肿瘤特异抗原）区别——TAA在肿瘤细胞和正常细胞均表达，只是在肿瘤细胞占优势。TSA则仅在肿瘤细胞表达，正常细胞不表达。

图源：《The state of the art of bispecific antibodies fortreating human malignancies》

▉ 5：抗肿瘤双抗临床现状？

双抗的概念1964年提出，由于大量基础研究和制造问题，直到2014年，第一款双抗才获批上市。2014年后，临床试验如雨后春笋般涌现，年增长率达20.44%。在2010年至2020年的临床试验中，针对实体瘤（170/308）和血液瘤（138/308）的临床试验数量相当，但实体瘤项目多处于临床I、II期阶段。

图源：《The state of the art of bispecific antibodies fortreating human malignancies》

▉ 6：血液瘤治疗靶点和作用方式？

图源：《Bispecific Antibodies in the Treatment of Hematologic Malignancies》

包括CD19、CD20、BCMA、CD123和CD33等。其中（73/138）超过50%属于CD19靶点细胞桥连双抗。CD20、BCMA、CD123阵营包揽了血液瘤临床试验的25%。129/133免疫细胞端指向T细胞（CD3）,4/133免疫细胞端指向NK细胞（CD30和CD16）,5/138为抗原交联双抗。

图源：《The state of the art of bispecific antibodies fortreating human malignancies》

▉ 7：实体瘤治疗靶点和作用方式？

图源：《The state of the art of bispecific antibodies fortreating human malignancies》

新确诊肿瘤案例中90%为实体瘤，但可选择药物却很少。这与实体瘤特征有关：肿瘤细胞高度异质性，新生抗原水平低，而且存在肿瘤微环境免疫抑制作用。 与血液瘤相比，实体瘤双抗涉及更多靶点与作用方式。细胞桥连和抗原交联方法依旧采用，但后者占该两项的75%（99/135）。迄今为止，尚未有针对实体瘤的双抗获批上市。

▉ 8：BiTE、DART、TRBA都是什么？区别是什么？

BiTE（Bispecific T-cell engagers）和DART（Dual-affinity re-targeting antibody）都属于TRBA（T-cell-redirecting bispecific antibody）。TRBA是指前述只靶向T细胞的细胞桥连型双抗。BiTE由2个抗体scFv通过linker连接，DART将2个抗体scFv通过二硫键连接，从而提高其稳定性，可以说，DART是BiTE的“升级版”。

▉ 9：双抗应用的缺点？

同其他免疫疗法类似，双抗存在毒性和耐药性。毒性反应中以 CRS（Cytokine Release Syndrome, 细胞因子释放综合征） 和神经毒性最为严重。IL-6、IL-10、TNF-α和 IFN-γ是 CRS 患者血清中持续升高的常见细胞因子。CRS 临床管理不断发展，为了治疗血清中 IL-6 升高，IL-6 抗体 (Siltuximab)和 IL-6R 抗体 (Tocilizumab)已用于严重 CRS 治疗。当这两种药物无效时，TNF-α阻断剂会显现一定效果。通过减少细胞数量，降低用药剂量，糖皮质激素提前给药也可作为 CRS 的预防方案。联合治疗可能会增加 CRS 严重程度，提示临床毒性管理任务的艰巨。靶点丢失， 免疫反应不足，免疫检查点上调同样使双抗表现耐药性。

▉ 10：双抗药物的市场概貌？

图源：粤开证券研究院

目前，全球市场共有3款上市双抗药物，分别是Trion Pharma的Removab (catumaxomab)、安进的Blincyto (Blinatumomab)和罗氏的Hemlibra (Emicizumab)。其中，仅有Hemlibra进入国内市场。Removab是首款获批上市的双抗药物，但由于副作用问题已经退市(2009年上市，2017年退市)。现阶段全球市场仅有Blincyto与Hemlibra可使用。Hemlibra主要用于治疗血友病，在疗效、半衰期、给药便利性等方面优势明显，2020年其销售规模远超Blincyto(治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病)。

图源：《Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline》

目前，国外双抗药物研发企业主要有罗氏、安进、默克、强生等；国内主要有康宁杰瑞、康方生物、武汉友芝友、信达生物、恒瑞医药、四川百利等。我国双抗药物企业中，康方生物研发的药物数量最多，康宁杰瑞进展最快，已有一款药物进入临床三期。在全球范围内，处于临床及临床前阶段的双抗药物有200余款，其中中国有60余款。在我国60余款双抗药物中，44%左右处于临床阶段，但仅有一款处于临床三期(康宁杰瑞)。不难看出，我国双抗药物行业进展较国外而言，速度较慢。在这200余款双抗药物中，肿瘤治疗药物占据主导地位(约80%)，其他疾病方面研发较少。

未来，疾病的治疗必将是多方法联用，要求多方法间的有机协调。基于个体的定制化疗法，需要科学家和临床医护人员共同努力(循证医学)。未来的医疗领域，必将是百花争鸣的繁荣态势。