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嗜酸性粒细胞偏高原因看这里!嗜酸性粒细胞增多症的研究

张怡堃,解放军306医院,血液肿瘤科

嗜酸性粒细胞增多症( hypereosinophilic syndrome,HES) 是骨髓增殖性疾病的变异型,以嗜酸性粒细胞增多伴靶器官损害为特征。表现为不明原因的血液和/或骨髓嗜酸性粒细胞( eosinopilcell,EC) 持续性增多。其主要被分为继发性( 反应性) 、原发性( 克隆性) 和特发性嗜酸性粒细胞增多症三种。近年来随着分子生物学检测技术的发展,一些基因异常被发现,进一步揭示了其发病机制,以伊马替尼和mepolizumab 为代表的靶向治疗药物在临床成功应用,使嗜酸性粒细胞增多的诊断及治疗都有了新的进展。

1 HES 分型及涵义

近年来许多学者提出HES 在排除反应性及继发性因素后,根据是否存在肿瘤性分子细胞遗传学异常主要分为原发性和特发性HES 两大类。

1. 1 原发性HES 嗜酸性粒细胞增多常出现在多种恶性肿瘤中,某些HES 也具有恶性肿瘤的表型特征,嗜酸性粒细胞增多本身也是这些肿瘤性疾病恶性克隆的组成部分,也可能是恶性克隆分泌的细胞因子刺激嗜酸性粒细胞生成增多。原发性嗜酸性粒细胞增多症的EC 属于克隆性起源,除慢性嗜酸性粒细胞白血病( CEL) 外,克隆性EC 增多还可伴随其他类型血液肿瘤出现,如费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病( Ph + CML) 、慢性粒单核细胞性白血病( CMML) 及系统性肥大细胞增多症( SM) 。2008 年修订的世界卫生组织( WHO) 淋巴和造血组织肿瘤分类将慢性嗜酸粒细胞白血病( CEL) ,不另作分类归属在骨髓增殖性肿瘤( MPN) 这一大类髓系肿瘤,新增了“伴嗜酸粒细胞增多和PDGFRa,PDGFRβ 或FGFRl 异常的髓系和淋系肿瘤”这一组疾病类型。

1. 2 特发性HES 特发性HES 是指通过荧光原位杂交

( FISH) 或巢式逆转录多聚酶链反应( PT-PCR) 等现有的检测手段未发现或不符合原发性HES 的检查结果,但最终可发展为急性白血病或高侵袭性的克隆性骨髓增殖异常疾病。

2 临床表现

HES 通常起病隐袭,部分患者无明显症状或有发热、乏力、肌痛、关节痛等一般症状,但可累及全身各器官组织,出现一处或多处病变,超过50% 病例伴有皮肤、心脏、肺、中枢神经和外周神经系统损害,其他一些常见并发症包括肝大和/或脾大,嗜酸细胞性胃肠炎、凝血功能障碍等。通常需要进行全血细胞计数、胸部X 片、肺功能、心电图、心脏彩超、肌钙蛋白T( Troponin T,TnT) 、皮肤病理等检查来评估靶器官的受累程度。皮肤是最常累及的器官之一,皮肤表现非特异性,呈多形性,皮疹表现为结节、红斑、风团等,伴有剧烈瘙痒,其中约50%患者皮肤表现为血管性水肿和荨麻疹。皮肤损害及其类型通常可提供有价值的预后信息,伴血管性水肿和荨麻疹的病人通常无心脏及神经合并症而表现为良性过程。

3 诊断

HES 的诊断目前是根据Chusid 等提出的诊断标准:( 1) 嗜酸性粒细胞绝对数高于1. 5 × 109 /L 持续6 个月以上,或因嗜酸性粒细胞增多于6 个月内死亡; ( 2) 排除引起嗜酸性粒细胞增多的常见原因,如过敏性疾病、寄生虫及恶性肿瘤疾病等; ( 3) 有多系统及多脏器受累的证据。目前国内外均采用这一标准。

4 发病机制

4. 1 细胞因子异常多数学者认为嗜酸性粒细胞增多是由于特异性单克隆T 细胞活化产生IL-5,激活酪氨酸激酶,再激活Ras-MAPK 及JAK 信号传导途径,从而延长嗜酸性粒细胞

的生存期。HES 相关的组织损伤是由于直接的EC 浸润和间接作用所致,包括释放的蛋白酶、炎症因子、花生四烯酸来源的因子和其他细胞因子。

4. 2 克隆性分子细胞遗传学异常Cools 等分析16 例HES 患者基因,发现有9 例出现4 号染色体臂12 区的部分丢失,通过基因重排产生新的融合基因( PIP1L1-PDGRFa,F/P) ,其具有很强的酪氨酸激酶活性,该酶增强EC 的增殖能力,导致该病发生。酪氨酸激酶抑制剂治疗HES 有效亦说明了酪氨酸激酶活性增高在HES 发病中的作用。

4. 3 类蛋白酶与HES 类蛋白酶是一种肥大细胞产物,Klion 等观察15 例HES 的患者,其中9 例出现血清类蛋白酶增高,提示肥大细胞增多,同时出现广泛的器官浸润。肥大细胞分泌的IL-5、TNF-a、蛋白酶等能够活化EC,后者的产物又能活化肥大细胞,提示肥大细胞与嗜酸性粒细胞的相互作用与HES 的发生有关。

5 治疗

5. 1 原发性HES 的治疗伊马替尼( Imatinib) 为酪氨酸激酶抑制剂,原为治疗慢性粒细胞性白细胞药物,由于治疗HES同样有效,现为治疗HES 的首选药物。有报道称临床试验证实低剂量( 100 mg) 伊玛替尼也能诱导PDGFRa 阳性克隆达到长期组织学缓解,部分患者每周用药100 ~ 200 mg 也能有效控制病情,其治疗的分子靶标是蛋白激酶PDGFRa,PDGFRβ 等,但剂量减低可能伴随分子学复发并延长获得分子学缓解的时间,停药后所有患者均会复发。有典型临床和实验室表现及对激素耐药的患者建议短疗程使用伊马替尼( 400 mg·d - 1 ) 。与PDGFR( + ) 相比,PDGFR( - ) 对伊马替尼反应不一,且在一些病例中仅短时间内有效,或者需提高剂量。

5. 2 特发性HES 的治疗

5. 2. 1 糖皮质激素糖皮质激素曾作为一线治疗方案,起始用量为1 mg·kg - 1·d - 1 或60 mg·d - 1 泼尼松。若治疗有效,泼尼松缓慢减量到可维持EC 计数和/或控制临床症状的最低剂量,称之为激素依赖水平。根据激素用量及病人耐受程度,可间断使用激素以进一步减量。糖皮质激素通过抑制各类促EC 成熟和活化的细胞因子和趋化因子( IL-5、IL-3、GM-CSF) 的作用诱发EC 程序性凋亡,长期应用可导致骨质疏松、糖尿病、类Cushing 综合征等副作用。

5. 2. 2 细胞毒药物细胞毒药物被认为对激素没有反应( 如激素耐药) 的病人的二线疗法,羟基脲是常用细胞毒药物,该药治疗HES 起效较慢,治疗开始的两周内嗜酸性粒细胞下降不明显,一般用量在1 ~ 2 g·d - 1,其通过选择性地抑制DNA 合成来抑制嗜酸性粒细胞增殖。常见副作用包括骨髓抑制及胃肠道不适。目前缺乏羟基脲成功治疗HES 的临床报道,理论上来讲,羟基脲对所有骨髓增生性疾病是有效的,有研究将羟基脲和IFN-a 联用以减少各自用量,并可提高患者对药物的耐受性。

5. 2. 3 生物效应调节剂a-干扰素( IFN-a) 已成功地用于HES 治疗。研究表明100 ~ 200 万U/d 的剂量可有效控制嗜酸细胞数目。但用药数周后方能观察到疗效,达到一个稳定有效剂量需数月时间。有报道两例CD3 - CD4 + 患者使用IFN后糖皮质激素用量减少,可能与抗IL-5 生成[15]及抗增生效应有关。考虑到HES 中异常T 细胞有恶变可能,应避免单一使用IFN-a,可与糖皮质激素联合使用。最常见副反应包括流感样症状、沮丧、白细胞减少及肝转氨酶的升高等。

5. 2. 4 酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼( 格列卫) 为竞争性腺苷三磷酸( ATP) 抑制剂,通过阻碍ATP 与酪氨酸激酶及血小板衍生的生长因子受体( PDGFR) 的ATP 位点的结合,

而抑制激酶活化。甲磺酸伊马替尼作为一线治疗药物,一般用药剂量为100 mg·d - 1 ,该药起效快且疗效好,至今没有对其原发耐药的报道。多数病例嗜酸性粒细胞总数下降,临床症状( 包括皮炎、黏膜溃疡、限制性肺疾病、胃肠道不适、中枢神经系统病变、心血管病变、贫血、血小板减少症、脾大)减轻,且耐受性好,常见副作用包括水肿、肌肉痛、疲劳及剂量依赖。有报道伊马替尼可产生不可逆的心内膜心肌纤维化,少部分病例在伊马替尼治疗后出现严重充血性心衰竭,可能与其诱导的嗜酸细胞凋亡后毒素释放有关,因此需在治疗前及开始时即进行心功能监护。肌钙蛋白T( TroponinT,TnT) 可用来监测此副作用。糖皮质激素对这种并发症有效,治疗前TnT 水平升高病例应预防性使用糖皮质激素数天。伊马替尼所致小鼠心肌毒性损害对象是线粒体,由于线粒体功能障碍导致能量产生减少从而产生心肌损伤。尽管伊马替尼已经成为特发性HES 的一线治疗方案,但由于药物应用时间较短,目前还不清楚伊马替尼是否通过永久消除F/P基因来治愈HES。5. 3 HES 生物治疗近年来发现F/P 融合基因阳性病例中酪氨酸激酶活性增加、异常T 细胞分泌IL-5 增多,研究表明IL-5 对EC 的成熟、生长和存活起决定性的作用,因此以这种细胞因子为靶点的药物可治疗HES,由此开发的特异性高且副作用少的分子靶向药物,使HES 治疗出现新希望。最近研发出特异性抗IL-5 单抗,其作用机理为干扰IL-5 与IL-5 受体表面的a 链结合,可阻碍骨髓内EC 的成熟,快速、显著、持续降低EC 数,且不改变淋巴细胞的分布及活性,药物的效应和血清中的IL-5 水平或F/P 基因的存在与否无关。大多数病例( 包括激素无效者) 经过短暂的抗IL-5 单抗( mepolizumab)治疗,血嗜酸细胞水平快速下降。血清中嗜酸细胞阳离子蛋白( eosinophil cationic protein,ECP) 水平下降,嗜酸细胞脱颗粒减少。多数病例血嗜酸细胞水平下降与临床症状改善相关( 包括皮疹、血管性水肿、黏膜溃疡、肌痛、关节痛、吞咽困难、呕吐、鼻出血及鼻息肉) ,这与组织器官中的嗜酸细胞减少有关。治疗前使用糖皮质激素,再用IL-5 单抗治疗,部分病例激素可逐渐减量或停用,支持其,可作为激素间断治疗的替代方案。某些病例在使用总量750 mg IL-5 单抗治疗后,嗜酸细胞减少及临床症状缓解可持续数周或数月,其中有两个病例在不间断治疗后达到了持久的无症状状态( 有一例随访17 月)。这些个例提示HES 可能会获益于IL-5 单抗治疗,包括激素有效和无效的病例。抗CD52 单克隆抗体( 如alemtuzumab) 也已经被用于治疗HES,在一项9 例HES 患者的研究中,静脉输注剂量为5 ~30 mg,每周1 ~ 3 次,7 例获得了病情上的缓解,中位缓解时间为2 周( 0. 5 ~ 5 周)。此外有报道应用alemtuzumab 成功治疗了1 例淋巴细胞变异性HES 的患者。

总而言之,HES 的治疗已经有了明显进展,近年来新发展的以伊玛替尼和mepolizumab 为代表的靶向治疗药物明显改善这组疾病患者的预后。随着HES 的分子病理机制的不断明确,新治疗技术会不断的发展成熟,尤其是靶向治疗前景广阔。

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