nejm 重磅 | 2019年上海交通大学在顶级医学期刊NEJM（IF=71）连发3篇重磅研究性成果

2019年7月18日，上海交通大学医学院附属仁济医院南方医院风湿科双叶团队在新英格兰医学杂志NEJM (IF=71)上发表了一篇题为“托法替尼治疗无肌性皮肌炎-相关间质性肺病”的文章。文章发现，Janus激酶(JAK)抑制剂托法替尼可显著提高肌病皮肌炎-间质性肺病(ADM-ILD)患者在MDA5阳性早期的生存率。

慢性肾脏病是一个全球性的公共卫生挑战，影响着全球约10%的人口，其中中国有1.2亿人。贫血(定义为血红蛋白水平

最后，NEJM还发布了一篇题为《罗沙达斯汀与慢性肾脏病贫血》的综述文章，详细分析了这两项临床研究的意义和有待解决的临床问题。

1.上海交通大学仁济医院的双叶团队为治疗MDA5抗体阳性的皮肌炎-间质性肺病带来了新的希望

MDA5阳性皮肌炎是一种罕见但极其严重的风湿性免疫疾病。除了MDA5抗体的血清学标记外，它通常以特征性皮疹、相对轻度的肌病和快速发展的间质性肺病为特征，这导致进行性呼吸衰竭。6个月死亡率可高达50%。该项目的主要研究员王晓东博士指出:“如果风湿病中有代表性的红斑狼疮像‘狼’，那这种病就像‘虎’。近十年来主要在东亚报道。由于常规免疫治疗效果不佳，对于我们的专家和不幸的患者来说，这真的是一种“谈虎色变”的感觉。因此，迫切需要探索新的治疗方法，寻求突破。”

结果摘要

仁济医院南院风湿科团队为解决这一临床难题进行了长期不懈的努力，通过一系列生物标志物和机制研究，逐渐将JAK抑制剂托法西提(原适应症为类风湿性关节炎)作为靶点，有望成为改善ADM-ILD患者预后的靶向药物。该NEJM发表了该团队的单中心、开放标签临床试验的结果，该结果表明托法替尼对早期患者具有显著的临床效果(ILD病程< 3个月，肺功能受损，但FVC≥50%预测值)。托法替尼组的6个月累积生存率明显高于符合基线条件的历史对照组(100%vs78%，P=0.0363)。

风湿病-间质性肺炎研究小组

“我们的研究结果并不意味着这个临床问题已经解决，但核心信息是做出及时的诊断和早期的精确干预。值得警告的是，对于那些已经进入严重呼吸失代偿期的患者来说，死亡风险仍然很高。然而，我们的研究进展是解决这一临床问题并跨越重要门槛的关键一步，”王晓东博士强调。

注:分析内容引用自微信官方账号，上海仁济医院南院。

参考信息:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1900045?查询=特色_主页

2.洛克沙司他用于治疗肾病贫血患者(不透析)

贫血仍然是全世界没有接受透析的慢性肾病患者中常见和严重的问题。在中国，这种情况反映在开始透析的患者血红蛋白水平较低。广州平均每分升7.3克，北京8.2克，上海7.7克。中国农村透析患者的平均(SD)血红蛋白水平为5.9±4.7g/dl，患者的心力衰竭和死亡率是城市的两倍。

有证据表明，当慢性肾脏病患者有效治疗贫血时，输血率降低，临床效果改善。未经治疗的贫血与住院率、输血率、死亡率和死亡率的增加有关。罗沙达斯汀(FG-4592，FibroGen)是一种缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂，可稳定HIF-α亚单位，增加HIF转录活性。转录活性的增加导致编码蛋白质的早期反应靶基因的功能激活，如促红细胞生成素、促红细胞生成素受体、血红素生物合成酶和促进铁吸收和转运的蛋白质，从而导致协调的红细胞生成。用小分子缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂间歇性提高缺氧诱导因子活性可能是治疗贫血的一种创新方法。

从2015年12月至2016年9月，共随机分为154例患者(洛克沙司他组102例，安慰剂组52例)。在这些患者中，2例未接受试验方案，152例留在安全人群中。安全人群中的一名患者服用安慰剂，然后失去随访，留下151名患者接受治疗。共有131名患者完成了8周的治疗期(洛克沙司他组87名患者)，安慰剂组44名患者。

罗沙他汀(FG-4592)是一种口服低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂，可刺激红细胞生成，调节铁代谢。在涉及慢性肾病患者的2期研究中，罗沙他汀将内源性促红细胞生成素水平增加到生理范围内或接近生理范围，同时增加血红蛋白水平并改善铁稳态。

本研究发现，在未接受透析的中国慢性肾脏病患者中，8周后，洛克沙司他组的平均血红蛋白水平高于安慰剂组。

参考文献:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1813599?查询=特色_主页

3.罗沙他汀治疗长期透析患者的贫血

在中国，有1.2亿人患有慢性肾病。据估计，在增加的1200万患者中，90%以上将接受透析治疗，其中贫血是导致发病率和死亡率增加的并发症。临床实践指南推荐治疗贫血。然而，中国只有一半的透析患者达到了重组红细胞生成素治疗的血红蛋白水平，为10.0克/分升或更高。这种明显的不足可能是由于药物成本、炎症引起的低反应性或缺铁引起的。

肾脏疾病患者的肾脏保留了产生促红细胞生成素的能力，缺氧诱导因子(HIF)的水平根据氧诱导的脯氨酰羟化酶的氧张力而变化。当氧水平降低时，脯氨酰羟化酶活性降低，导致缺氧诱导因子-α亚基积累，缺氧诱导因子转录活性增加。它诱导促红细胞生成素、促红细胞生成素受体和蛋白质的表达，促进铁的肠道吸收和从巨噬细胞铁储存系统中回收铁。

罗沙他汀(FG-4592)是一种有效且可逆的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，可模拟缺氧的自然反应。为了长期维持疗效，开发了一种间歇性给予罗沙他汀治疗慢性肾病患者贫血的策略。研究人员报告了一项为期6个月的中国透析患者3期试验的结果。

将305例患者随机分为两组(罗沙他汀组204例，依泊汀α组101例)，256例患者(分别为162例和94例)完成了26周的治疗期。平均基线血红蛋白水平为10.4克/分升。罗沙他汀导致血红蛋白水平从基线到23周到27周(0.7±1.1g/dl)的平均变化大于EPO etin alfa(0.5±1.0g/dl)，这在统计学上并不差。与依泊汀α相比，罗沙星提高了转铁蛋白水平，维持了血清铁水平，并降低了转铁蛋白饱和度。第27周，罗沙他汀的总胆固醇下降幅度大于依泊汀α，低密度脂蛋白胆固醇下降。罗沙他汀组高钾血症和上呼吸道感染的发生率较高，而依泊汀α组高血压的发生率较高。

总之，这个3期试验比较了26周罗沙迪特治疗和依泊汀α治疗对透析患者的疗效，并显示了罗沙星在治疗贫血方面的非劣效性。

参考文献:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1901713?查询=特色_主页

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1908978