炔 叠氮-炔环加成

有机合成2015年7月11日

点击化学是美国诺贝尔化学奖获得者、斯卡格斯研究所化学生物学研究所研究员K·巴里·夏普莱斯提出的一种反应。这种反应一般收率高，适用范围广，而且不需要色谱柱分离，只产生单一副产物。该反应是立体选择性的，易于操作，并且易于除去反应溶剂。这个概念也适用于其他领域，如医药、材料等，可以合成大量的化合物库用于其他领域的研究。有很多类型的热力学反应只产生一个符合点击化学条件的产物，如环氧乙烷和氮丙啶的亲核开环反应、非醛羰基化合物的反应、C-C双键三键的反应.

比如叠氮炔的环加成满足点击化学的条件，而单取代炔和有机叠氮化合物一般比较便宜，其他的比较容易合成，它们的环加成得到1，2，3-三唑。

而热力学的huisen 1，3-偶极环加成需要很高的温度，使用不对称炔烃反应时，会得到两种异构体的混合物。从这个意义上说，经典的1，3-偶极环加成不属于点击化学范畴。改进的铜催化方法可以在室温下在水溶液中进行，与经典的Huisen 1，3-偶极环加成不同，这种方法只产生1，4-二取代异构体。相反，另一种异构体可以通过最近开发的钌催化反应获得。所以催化的1，3-偶极环加成正好符合点击化学的定义，叠氮-炔烃环加成是经典的点击化学反应。

惠生叠氮炔的1，3-偶极环加成反应机理

该反应是放热的，但高活化能导致反应速率缓慢，即使在高温下也是如此。另一个缺点是异构体。由于两种可能的HOMO-LUMO能级差别不大，在热力学反应下可以得到1，4-取代和1，5-取代异构体。

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铜催化机理

作为最经典的点击化学反应，铜催化的叠氮-炔烃环加成反应速率比非催化的1，3-偶极环加成反应高107-108倍，可在较宽的温度范围内反应，对水不敏感，可在4-12的PH范围内反应，对多种官能团有耐受性。无需柱层析或重结晶，通过简单的过滤和提取即可得到纯产物。

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活性铜催化剂可以通过直接用一价铜盐或用抗真菌酸钠还原二价铜来获得。反应中将加入稍微过量的抗坏血酸钠，以防止氧化偶联产物的形成。铜盐和铜的混合物也能产生活性铜催化剂。

DFT计算表明，在乙腈中，Cu与炔烃的偶联反应是轻微吸热的，而在水中是放热的，这符合水中反应速率快的现象。然而，铜与乙炔的偶联并没有加速1，3-偶极环加成反应，计算表明该过程并不比非催化的1，3-偶极环加成反应快。金属铜炔化合物形成后，叠氮化物取代另一个配体与铜成键，进而形成独特的六元三价铜金属环。计算表明，该过程的活化能远低于非金属催化反应的活化能。室温下计算速率为1 s-1，结果合理。六元环环化得到三唑-铜衍生物，质子化得到三唑产物，催化循环完成。

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RuAAC机制通过叠氮化物和炔烃氧化加成钌得到六元有机金属钌中间体，新形成的C-N键在带负电荷的炔烃碳和末端亲电叠氮化物的氮原子之间形成。进一步还原和消除形成三唑产物。DFT计算也支持这种机制，同时也说明减少和消除是一个决定速率的步骤。

电石在点击化学合成1-单取代芳基-1，2，3-三唑中的应用

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微波辐射是由乙酸乙烯酯和叠氮化合物合成未取代的N-连接的1，2，3-三唑的有效手段

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由叠氮化合物和乙炔气通过CuI/Et3N催化的“点击化学”简便合成1-取代1，2，3-三唑

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非均相炭包铜催化点击化学

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逐步回生环加成过程:铜催化叠氮化合物和末端炔烃的区域选择性连接

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用硅载铜催化剂区域选择性合成1，2，3-三唑

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芳香胺高效转化为叠氮化合物:三唑键的一锅法合成

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铜催化叠氮化合物与炔烃的环加成反应一锅三步合成1，2，3-三唑

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钌催化的芳基叠氮化物和炔烃的环加成反应

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编译自:有机化学门户