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鲸鱼 医学界内分泌频道

前沿资讯抢先知——一周资讯167期：让调节性T细胞劝劝效应T细胞，或可治疗1型糖尿病。

本周提要

01. 人造调节性T细胞让免疫系统“冷静”，可治疗1型糖尿病

02. 这口“毒”气把我的甲状腺都搞“坏”了，老人、胖子更危险

03. 儿童青少年肥胖三连：遗传背景、出生体重、医疗记录

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人造调节性T细胞让免疫系统“冷静”，可治疗1型糖尿病

DOI: 10.1126/scitranslmed.aay6422.

调节性T细胞能有效抑制自身反应性免疫反应，其功能丧失会导致致命的自身免疫性疾病，1型糖尿病也是其中之一。Treg细胞数量异常或功能的缺陷与多种自身免疫性疾病有关，使用Treg细胞建立免疫耐受，或许可以治愈自身免疫性疾病。最近来自西雅图儿童研究所免疫和免疫治疗中心的研究就尝试从大量CD4+T细胞创建自体Treg样细胞，从而治疗1型糖尿病。

图 1.1 研究发表于Sci Transl Med

在正常人的免疫系统中含有足够的Treg细胞来平衡效应T细胞的作用，能够让效应T细胞“冷静冷静”，避免免疫系统对自身的组织器官进行攻击。胰岛细胞一旦被不受控制的效应T细胞破坏，就不会再分泌胰岛素，血糖就会持续升高，从而引起1型糖尿病，表现为尿频、口渴、饥饿和疲劳等。为了阻止这一过程的发生，人们很自然地就会想尝试为1型糖尿病患者补充Treg细胞。

然而，正常情况下Treg细胞在人体的外周血中含量很低，难以纯化扩增，无法产生足量的Treg细胞供治疗使用，这一现状似乎宣告了这种想法“此路不通”。

图 1.2 基因编辑让CD4+T细胞变成了Treg细胞

不过，天无绝人之路，没有Treg细胞那就自己造一些来用！

随着基因编辑技术的发展，改造各种细胞的基因表达已经成为了可能。最近的研究就尝试了改造CD4+T细胞创造自体Treg样细胞的策略。研究以大量存在的CD4+T细胞为基础，通过基因编辑技术插入了一段基因，让原本不会表达FOXP3的CD4+T细胞开始表达FOXP3，创造出了Treg样细胞。

分析结果显示，研究中制造的Treg细胞的表型与天然的Treg细胞十分相似，同时也能够在体内和体外发挥出相应的功能。这些编辑过的调节性T细胞在转移回动物体内时可以进入胰腺，在胰腺中可以帮助抑制过度活跃的免疫反应，告诉效应T细胞“这些胰岛细胞是自己人”，从而达到维持并保护胰岛细胞的功能，最终实现治疗1型糖尿病的目的。

这些结果表明，通过改造CD4+T细胞实现其FOXP3表达就可能制造出在表型和功能上都类似于Treg细胞的人造Treg样细胞。研究将继续验证这一结果，并试图制造出能够靶向胰腺组织的edTreg细胞，增强其保护胰腺的活性。研究人员希望这些细胞能够在1型糖尿病患者体内起到阻止免疫系统破坏胰岛细胞的作用，从而实现延缓病情、甚至治愈1型糖尿病的梦想。

图 1.3 研究的通讯作者Andrew M. Scharenberg & David J. Rawlings

据悉，这项研究已经获得了充足的资金资助，研究人员希望能早日将这种方法推向1期临床，为1型糖尿病患者带去治愈的希望。此外，这一技术的应用可能不仅限于治疗1型糖尿病，对于其他自身免疫性疾病，这种技术也可以通过类似的方法制造出所需的Treg细胞，抑制过度活跃的免疫反应，从而达到治愈疾病的效果。

REF:

[1] Honaker Y, Hubbard N, Xiang Y, et al. Gene editing to induce FOXP3 expression in human CD4+ T cells leads to a stable regulatory phenotype and function. Sci Transl Med. 2020;12:eaay6422. doi:10.1126/scitranslmed.aay6422.

[2] Engineered T cells for type 1 diabetes move closer to clinic. Medical Xpress. Jun 3, 2020. Avaliable via https://medicalxpress.com/news/2020-06-cells-diabetes-closer-clinic.html on 2020-06-05.

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这口“毒”气把我的甲状腺都搞“坏”了，老人、胖子更危险！

DOI: 10.1210/clinem/dgaa338.

甲状腺功能异常可能会导致心血管事件、代谢异常和全因死亡的风险增高，环境中的某些物质被认为与甲状腺功能异常有关，尤其是孕妇和胎儿的甲状腺功能对空气污染更为敏感。巴西的研究也表明甲状腺功能减退与空气中的工业污染物有关。因此，最近来自韩国的研究就分析了空气中的污染物水平与人群甲状腺功能的关系。

图 2.1 研究发表于JCEM

研究纳入了2009-2015年期间在韩国首尔国立大学2家健康体检中心接受健康检查的韩国人，共计4,704名成年参与者，其中73.6%为男性，平均年龄为52.1岁，目前吸烟者占24.5%，目前饮酒者占66.2%，其平均身体质量指数为24.0kg/m2。

研究人员采集了韩国全国大约300个空气质量监测点的周围的空气污染物水平，通过与参与者的邮政编码信息进行匹配，以参与者住宅距离最近的监测地点数据作为年平均空气污染物暴露水平，就空气中的污染物水平与人群甲状腺功能的相关性进行了分析。研究分析的空气污染物包括直径为10um或以下的颗粒污染物、二氧化氮、二氧化硫和一氧化碳。

结果显示，参与者的平均TSH水平为1.8mIU/L，96.3%的参与者TSH水平处于正常范围内；平均FT4水平为1.3ng/dl，98.4%处于正常范围内，男女之间的TSH和FT4水平没有显著的差异。NO2和CO暴露与TSH水平升高以及FT4水平下降有关，老年人受此影响更为显著。男性中还发现PM10暴露与TSH水平正相关，但女性的甲状腺功能似乎不受PM10暴露的影响。

不论男女，SO2暴露似乎对于甲状腺功能均没有显著的影响。进一步的分析显示，空气污染似乎只影响超重/肥胖人群的甲状腺功能，对于体重正常的人群可能影响较小。

研究人员尚不清楚空气污染影响正常成年人甲状腺功能的具体机制，但推测两者之间的联系可能与氧化应激反应有关。甲状腺素在活性氧产生的氧化应激反应中具有重要作用，甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退均与氧化应激有关。空气污染或许可以导致氧化损伤，产生ROS；同时，衰老和超重/肥胖同样增强了氧化应激反应，从而导致这些人群的甲状腺在空气污染面前更容易受到影响。

图 2.2 研究通讯作者Jin-Ho Park

研究人员指出，这是首次发现空气污染与甲状腺功能之间的关系，超重/肥胖的人和老年人可能更容易受到持续空气污染暴露的影响。之前的研究主要关注的都是孕妇妊娠期间的空气污染与新生儿甲状腺功能之间的关系，发现了空气污染对其甲状腺功能的不良影响，而此次的研究则发现空气污染不仅对脆弱的新生儿有害，对于成年人一样有着不可忽视的影响，尤其是老年人、超重/肥胖人群。

REF:

Kim HJ, Kwon H, Yun JM, Cho B, Park JH. Association between exposure to ambient air pollution and thyroid function in Korean adults [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. J Clin Endocrinol Metab. 2020;dgaa338. doi:10.1210/clinem/dgaa338.

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儿童青少年肥胖三连：遗传背景、出生体重、医疗记录

DOI: 10.1038/s41366-020-0611-x; 10.1038/s41366-020-0612-9; 10.1038/s41366-020-0614-7.

2014年中国7～18岁的男性中超重/肥胖的检出率分别为29.7%和18.8%，同龄女生的检出率分别为18.9%和10.3%，预计2020年中国儿童青少年的超重/肥胖检出率将达到22.3%，人数可达3941万；65%的儿童青少年成年后会发展成III度肥胖，从小胖墩变成大胖子。

最近肥胖领域杂志Int J Obes连发三文，分别从遗传背景、出生体重和电子医疗记录三个角度讨论了儿童青少年超重/肥胖的问题。

图 3.1 三项研究同时发表于Int J Obes

第一项来自芬兰的研究分析了BMI相关遗传背景和整个生命过程中BMI变化的关系。芬兰年轻人心血管风险研究在1980年纳入了2,188名年轻的芬兰参与者，使用了与BMI相关的97个单核苷酸多态性加权遗传风险评分评估其超重/肥胖风险并在其6-49岁期间测量了身高体重。

结果发现，BMI遗传评分较高的儿童在小时候BMI就较高，增长速度较快，也更容易在成年后超重/肥胖。女性的wGRS97评分每增加1个标准差相应的BMI水平就会上升1.14kg/m2，对男性的影响则为1.09kg/m2。研究人员认为，对于超重/肥胖的遗传高危人群，遗传因素会从儿童青少年时期就开始影响BMI，增加其超重/肥胖的风险，真的要当心！

图 3.2 遗传高危人群更容易超重/肥胖

第二项基于国际儿童加速度计数据库的研究则关注了出生体重、中到剧烈运动与儿童青少年心脏代谢危险因素和心血管疾病、肥胖和晚年早死亡的风险。研究分析了全球12项队列研究或横断面研究的数据，涉及9,100名儿童青少年，研究使用了加速度计记录了儿童青少年的运动强度。

结果发现，较低的出生体重与较高的血压、较高的甘油三酯和胰岛素抵抗水平有关，但与LDL-c或HDL-c水平无关；较高的出生体重与腰围较粗也有关。分析显示，MVPA总体上可以降低心血管代谢风险，可以降低较高出生体重儿童腰围较粗的风险，但MVPA并不能改变较低出生体重儿童的心血管代谢风险。

图 3.3 MVPA与腰围/HDL-c的关系

第三项来自费城儿童医院的研究则利用电子病历记录分析了疾病与儿童、青少年肥胖之间的关系。研究纳入2009-2016年就诊的儿童，并分析了49,694名儿童肥胖患者和对照患者。研究将至少有1%患者罹患的163种不同的疾病作为研究对象，发现80种疾病在肥胖患者中较多，45种疾病在对照组中较多。

分析显示，哮喘和或过敏性鼻炎与儿童肥胖显著相关，提示在日常诊疗过程中可能需要关注这些儿童未来的肥胖风险。不过，目前的研究只是发现了这些疾病与肥胖之间有关，接下去将开展研究探索这些疾病和肥胖之间的因果关系。

图 3.4 研究数据清洗与纳入

最近我们才介绍了超重/肥胖会影响成绩，但更重要的是超重/肥胖会增加各种心血管疾病、代谢性疾病的风险，一不小心可能真的会变成“死胖子”——爸爸妈妈们，减肥要从娃娃抓起！为了自己孩子的健康和未来，千万不能大意了！

REF:

[1] Buscot MJ, Wu F, Juonala M, et al. Longitudinal association of a body mass index genetic risk score with growth and BMI changes across the life course: The Cardiovascular Risk in Young Finns Study [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. Int J Obes . 2020;10.1038/s41366-020-0611-x. doi:10.1038/s41366-020-0611-x.

[2] Bernhardsen GP, Stensrud T, Hansen BH, et al. Birth weight, cardiometabolic risk factors and effect modification of physical activity in children and adolescents: pooled data from 12 international studies [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. Int J Obes . 2020;10.1038/s41366-020-0612-9. doi:10.1038/s41366-020-0612-9.

[3] Campbell EA, Qian T, Miller JM, Bass EJ, Masino AJ. Identification of temporal condition patterns associated with pediatric obesity incidence using sequence mining and big data [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. Int J Obes . 2020;10.1038/s41366-020-0614-7. doi:10.1038/s41366-020-0614-7.

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