炎症与神经系统疾病之间的关系

本文转自生物谷，汇总了炎症反应与神经系统功能之间关系的相关研究进展，我只所以感兴趣得原因在于：肠道菌群作为身体最大得抗原来源地，与人的免疫反应有着最直接的关系，如果说炎症会影响神经系统的功能的话，那么直接影响免疫反应的肠道菌群必然神经系统疾病的发作的诱因或者关键因子。

1. JAMA Psychiatry ：强迫症患者大脑存在炎症反应

最近一项由CAMH研究者们作出的大脑成像研究首次揭示了患有强迫症（OCD）的患者大脑炎症反应相比健康人群有30%的升高。相关结果发表在《JAMA Psychiatry》杂志上。这一研究对于治疗该类精神紊乱疾病具有重要的指导意义。

炎症是身体对感染或损伤的应激反应，能够帮助机体尽快恢复正常。然而，在一些情况下，免疫系统的激活会带来负面的影响。根据最近的这一研究结果，通过降低炎症的有害效应，并提高其保护作用，能够提高OCD患者的治疗效果。在更早的一项研究中，Meyer博士发现患有抑郁症的患者大脑炎症反应明显升高，而OCD患者也具有相同的病理基础。

由于目前的针对OCD的疗法对三分之一的患者效果不佳，而OCD又越来越成为现代社会中常见的一类精神疾病，因此寻找新的治疗手段十分迫切。

该研究囊括了20名患有OCD的患者以及20名健康人。研究者们利用一种化学荧光染料对激活状态下的大脑中一类叫做星状细胞的免疫细胞进行了标记，并且通过大脑成像的手段观察了脑部不同区域的炎症反应。结果显示，OCD患者的平均炎症反应强度比正常人群高出30%。

这一发现能够为OCD的治疗提供新的思路。"针对大脑炎症反应的药物或许也能够有助于OCD的治疗。而我们需要搞清楚哪些因素造成了大脑炎症反应的发生，以及找到能够降低炎症反应的方法，从而改进现有的治疗OCD的手段"。

2. Nature：令人吃惊！炎症与精神疾病存在新的关联

doi:10.1038/nature22821

全身性红斑狼疮是一种不可治愈的自身免疫疾病，经常被称作狼疮。在美国，至少有150万狼疮患者。高达75%的狼疮患者经历着神经精神症状。但是迄今为止，我们对狼疮影响大脑的机制知之甚少。如今，在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院的研究人员阐明了这一机制，并且指出一种潜在的新药物保护大脑免受狼疮和其他的中枢神经系统疾病的神经精神影响。相关研究结果于2017年6月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为"Microglia-dependent synapse loss in type I interferon-mediated lupus"。论文通信作者为波士顿儿童医院细胞与分子医学项目研究员Michael Carroll博士。

论文第一作者、Carroll实验室研究员Allison Bialas博士说，"一般而言，狼疮患者经常具有一系列神经精神症状，包括焦虑、抑郁、头痛、癫痫，甚至精神错乱。但是，它们的病因是不清楚的，这是因为长期以来，人们甚至并不认为它们是这种疾病的症状。"

总而言之，狼疮的神经精神症状是被认为是中枢神经系统狼疮。Carroll团队想要知道，从病理学角度而言，狼疮患者的免疫系统变化是否直接导致这些症状。

"慢性炎症如何影响大脑？"

狼疮导致免疫系统攻击人体的组织和器官。这导致体内的白细胞释放1型干扰素α，它是一种小分子细胞因子，作为人体中的一种警报发挥作用。这种干扰素结合不同组织中的受体，从而触发一系列免疫活动。

然而，在此之前，这些循环细胞因子并不认为能够穿过血脑屏障。血脑屏障是一种高度选择性膜，控制着循环血液和中枢神经系统体液之间的物质转移。

Carroll说，"没有任何迹象表明1型干扰素能够进入大脑，并且在那里触发免疫反应。"

因此，通过利用狼疮模式小鼠开展研究，Carroll团队非常意外地发现足够数量的1型干扰素α似乎确实穿过血脑屏障，从而导致大脑发生变化。一旦穿过血脑屏障，它发动小胶质细胞攻击大脑的神经元突触。这导致突触在额叶皮质中丢失。

Carroll说，"我们发现一种直接将炎症与精神疾病相关联的机制。这一发现对一系列中枢神经系统疾病产生巨大的影响。"

阻断炎症对大脑的影响

Carroll团队决定观察通过给狼疮模式小鼠注射阻断1型干扰素α受体的被称作anti-IFNAR的药物，他们是否能够降低突触丢失。

显著的是，他们发现相比于未接受这种药物注射的小鼠，在狼疮模式小鼠体内，anti-IFNAR似乎确实具有神经保护作用，阻止突触丢失。更重要的是，他们注意到接受anti-IFNAR治疗的小鼠具有的与精神疾病相关联的行为征兆（如焦虑和认知缺陷等）减少了。

尽管还需开展进一步的研究来精确地确定1型干扰素α如何穿过血脑屏障，但是Carroll团队的发现为在未来的临床试验中研究anti-IFNAR药物对中枢神经系统狼疮和其他的中枢神经系统疾病的影响奠定基础。作为一种这样的anti-IFNAR药物，anifrolumab当前正在治疗狼疮其他方面的III期临床试验中接受评估。

Bialas说，"我们在精神分裂症等其他疾病中观察到小胶质细胞功能障碍，因此如今，这允许我们将狼疮与其他的中枢神经系统疾病关联在一起。中枢神经系统狼疮不仅是未阐明的神经精神症状集合，它真地是一种大脑疾病，而且它是一种我们能够潜在治疗的疾病。"

这项研究的意义并不局限于狼疮，这是因为炎症是很多疾病和症状（包括阿尔茨海默病、病毒感染和慢性应激）的基础。

3. Sci Signal：大脑受损的信号是如何激活炎症反应的？

DOI: 10.1126/scisignal.aai7696

约翰霍普金斯大学的研究者们最近鉴定出了一种新的大脑运转的机制：当大脑受损的时候，脑细胞将会以某种方式刺激机体的免疫细胞进行处理。该研究已经成功在脑外伤、中风以及感染性疾病的小鼠模型中得到了验证。

研究者们已经知道大脑与免疫系统之间存在高速交流的方式，但他们并不知道大脑是如何向免疫细胞传递信号的。虽然免疫系统的目的是保护机体不受损伤，但大脑如果想免疫系统传递信号的话，带来的伤害要远高于好处，毕竟这些免疫细胞停留在大脑中会引起慢性炎症以及脑损伤。

在最新的这项研究中，研究者们发现大脑的一类叫做星状细胞的免疫细胞能够分泌一种病毒大小的脂肪样分子，包裹着蛋白质，通过血液运送到肝脏区域。肝脏会进一步介导包细胞进入大脑的受损部位发挥作用。相关结果发表在《Science Signaling》杂志上。

此前研究已经发现一些促炎性分子能够从大脑分泌出来，进入肝脏中激活免疫细胞进入受损区域，但该信号的激活机制长久以来没有得到揭示。

其中包括具体的信号是什么，以及在血脑屏障存在的情况下，该信号是如何通过大脑进入肝脏的。研究者们将研究重点放在一类叫做nSMase2的中性鞘脂酶上。NSMase2的主要作用是通过降解细胞中的脂肪分子，将其转化为功能各异的小型分子。

为了研究sSMase2是否同样参与了脑损伤的信号传递，研究者们人为地将IL-1b注射进入大脑纹状体中，此外，他们还向大脑中注射了细格菌素，阻断了nSMase2的活性。

注射24小时后，研究者们发现接种的大脑区域中出现了大量的白细胞的浸润，但对照组小鼠则没有上述现象。此外，阻断nSMase活性之后大脑中白细胞的数量也下降了90%。通过与牛津大学的研究者们合作，他们发现大脑的星状细胞能够通过分泌"外泌体"介导信号的传递。

基于nSMase2的潜在治疗价值，研究者们希望能够设计特异性的药物进行阻断，从而对脑损伤患者进行有效的治疗。

4. J Exp Med：大脑炎症反应的分子机制

DOI: 10.1084/jem.20150237

大脑炎症是多发性硬化、阿兹海默症、ALS以及其它重要的神经退行性疾病的主要症状之一。然而，大脑炎症反应的发生、维持以及其对于上述疾病的发生有哪些影响目前并不清楚。不过，最近来自北卡医学院的研究者们找到了重要的线索。

根据他们发表在《Journal of Experimental Medicine》杂志上的结果，研究者们找到了小鼠多发性硬化疾病中导致大脑炎症反应发生的关键分子，这一分子在患有该疾病的人类患者的大脑中表达量同样很高。

结果表明，这些炎性分子是未来进一步研究以及治疗多发性硬化疾病的潜在靶点。该研究还能够深化我们对阿兹海默症、ALS、中风以及其它与神经炎症有关的疾病。

一开始，研究者们对一种与脂肪有关的信号分子"LPC（lysophosphatidylcholine）"进行研究，他们认为这一分子可能会与上述这些疾病的发生有一定关系。之后，他们发现LPC能够启动小鼠免疫细胞的炎症反应，该过程需要受到NLRP3以及NLRC4两类蛋白的参与。

NLRP3与NLRC4是天然免疫系统的组成元件，与其它NLR家族蛋白相似，这两类蛋白能够识别来自于微生物的特定分子特征，进而产生针对性的免疫反应。此外，在没有微生物参与的组织损伤中，这两类分子也能够启动炎症反应，研究者们认为这一效应引发了后续的神经炎症。

此前有研究表明NLRP3是大脑炎症反应的因素，但对于NLRC4的研究还并不清楚。为了验证这一猜想，研究者们利用小鼠的大脑星状细胞与小神经胶质细胞进行了检测。结果显示，这些细胞中LPC能够引发炎症反应，而且这一过程依赖于NLRP3以及NLRC4。

之后，利用小鼠多发性硬化的模型，研究者们利用一种叫做cuprizone的化合物引发大脑的炎症反应。他们发现在缺失了NLRP3以及NLRC4的小鼠中，大脑的炎症反应程度有了明显的减轻。

由于患有多发性硬化的患者大脑样本中NLRC4的水平明显高于正常样本。因此，研究者们希望他们的这一发现能够应用于临床治疗。

5. 大脑损伤后炎症反应的扩散机制

研究者们最近发现一种大脑损伤后炎症反应在脑部扩散的新机制。这一机制能够解释大脑损伤后炎症反应持续发生的原因，而且对于其它神经退行性疾病来说也具有重要意义。

相关研究结果发表在最近一期的《Journal of Neuroinflammation》杂志上。

这一新发现也许能够改变人们对脑部损伤炎症反应的传统认知，以及最终的治疗方法。研究者们发现，大脑的炎性细胞中分泌的微粒在脑部以及血流中的含量在脑部受到损伤后会明显升高。这些微粒携带有促炎性因子，用于刺激正常免疫细胞的激活，使得它们对于神经元细胞产生毒性。将这些微颗粒向大脑没有损伤的小鼠脑部注射后也会引发强烈的脑部系统性的炎症反应。

脑部损伤后的神经炎症可能会长达数年的时间，而研究者们认为其中微颗粒可能扮演了十分重要的角色。

慢性的炎症往往伴随着大量细胞的凋亡以及神经系统的改变。这些微颗粒对于慢性炎症的影响十分关键，因此或许可以作为治疗脑部炎症反应的新靶点。

这篇文章的研究者称："这些结果构建了一个新的框架，帮助我们理解脑部的炎症反应以及其与脑部细胞损伤以及神经缺陷之间的关系，这一结论对于阿兹海默症等神经退行性疾病的治疗同样具有借鉴意义"。

研究者们以小鼠为试验对象，发现它们在经历了大脑的生理创伤后血液中的微颗粒水平有明显的提高。进一步，研究者们找到了这些颗粒的具体来源。他们发现这些微颗粒来自于小神经胶质细胞。在受到创伤后，这些细胞将会过载以试图修复损伤，但这种过激的反应会将保护性的炎症反应转变为慢性的炎性疾病。

这些发现对于将来的临床治疗具有重要的意义。研究者们认为微颗粒可以作为检测大脑损伤严重程度的生物标记，并且可以作为治疗炎症反应的靶点。

他们同时发现将这种炎性的微颗粒暴露于一种叫做PEG-TB的化合物中时会产生中和反应，这也许可以用于治疗脑部损伤以及其它神经退行性疾病。

6. JCI:早期干预脑部炎症通路可改善中风恢复

doi:10.1172/JCI88647

脑出血是脑内血管破裂导致的一种严重中风，使得脑组织暴露于血液。损伤会引起快速炎症反应，包括组织驻留的小胶质细胞激活，招募血液来源的巨噬细胞和其他粒细胞。局部的免疫细胞发生激活，触发炎症反应促进首次中风事件之后几天和几周内的持续损伤。

在本月的JCI 杂志上，耶鲁大学医学院Laura Sansing实验室的一项工作对促进脑部损伤的炎症信号通路进行了研究。他们希望通过脑出血后小胶质细胞的特异性应答进行研究，找到帮助脑损伤恢复的信号途径。

通过对小鼠模型的小胶质细胞进行转录谱分析，发现在消退期TGF-β1信号途径的激活会增加。他们观察到在局部免疫细胞的TGF-β1信号途径被激活的同时脑出血诱发的炎症反应开始消失。

相比于未接受治疗的小鼠，在初次损伤之后立即用TGF-β1治疗小鼠可以降低促炎症信号，提高运动功能。除此之外，研究人员还在一个病人群体中观察到发生脑出血后的前三天里血液中有更高水平的TGF-β1可以预测三个月后更好的恢复效果。

总得来说，这些结果表明靶向TGF-β1信号途径可能对于中风和脑损伤病人的恢复有帮助作用，TGF-β1可能是治疗急性脑损伤的一个潜在靶点。

7. Cell Death Dis：TLR4调节听觉损伤炎症反应机制

doi:10.1038/cddis.2016.156

声损伤（Acoustic trauma）是成年人群中患后天性失聪的主要原因，它主要由耳蜗结构受到的压力过大而引发的。作为防护性的机制，耳蜗的免疫系统参与了由于声损伤引发的生理反应。动物实验表明一些免疫调节因子参与了耳蜗组织的免疫反应，其中包括促炎性因子TNFa、IL-6以及IL-1b，它们能够促进炎症反应；另外，一些流动性的单核细胞能够进入耳蜗分化为巨噬细胞发挥功能。耳蜗巨噬细胞参与了耳蜗的炎症反应，死亡细胞的清除以及抗原呈递过程。尽管我们知道在耳蜗疾病发生过程中不免有免疫系统的介入，但其中的分子机制并不清楚。

TLR4是能够识别革兰氏阴性菌细胞膜表面LPS的天然免疫受体，与配体结合之后，TLR4能够招募下游的信号分子，从而激活多种炎性因子的表达，其中包括NF-KB信号。然而，LTR4信号在耳蜗炎性反应过程中的作用如何目前知道的并不充分。

为了研究这一问题，来自纽约州立大学的BH Hu课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Cell death and disease》杂志上。

首先，作者比较了野生型小鼠与TLR4缺失突变体小鼠在听觉损伤发病过程中耳蜗的炎症反应情况。结果显示：突变体小鼠相比野生型其炎症反应强度有明显的下降，听觉细胞的损伤以及耳蜗的损坏等等严重程度也有明显降低。通过RT-PCR手段，作者发现突变体小鼠相比野生型小鼠受损组织中炎性基因的表达水平也有明显下降。

进一步，作者比较了耳蜗不同类型组织中TLR4的表达情况。他们发现在耳蜗的Corti组织中有着TLR4的高表达。结果显示，在野生型以及突变体小鼠的耳蜗组织中都有炎性因子持续性的高表达。

之后，作者分析了受损耳蜗组织中巨噬细胞的抗原呈递能力。结果显示，突变体小鼠耳蜗巨噬细胞在受到损伤情况下表面MHC-II的表达量相比野生型有明显下降，这意味着免疫反应的发生受到了阻碍。

至于为什么TLR4的缺失会影响巨噬细胞的MHC-II的表达目前还不清楚，这一问题需要后续的研究加以揭示。

8. Science子刊：研究人员发现中枢神经系统炎症通路和可能的药物靶点

DOI: 10.1126/sciadv.1500637

长期以来，科学家们知道中枢神经系统（CNS）拥有非凡的能力来限制抗原或损伤引发的过度炎症，但一直不清楚其如何发挥作用。在最新发表于《Science Advances》期刊的研究中，耶鲁大学研究人员识别出一种机制，为这种保护性作用提供了新的见解。

目前为止所流行的理论是，血脑屏障通过阻止免疫细胞和分子进入大脑而提供这种保护性作用。然而，耶鲁团队观察到，当炎症发生时，大脑拥有不同于血脑屏障的方式来延缓或停止炎症。

该研究资深作者、联合技术公司癌症研究教授、耶鲁大学癌症中心肿瘤免疫学项目共同主任Lieping Chen博士表示，正如人类使用语言进行交流，细胞之间使用细胞表面分子和可溶性蛋白质进行交流。HVEM（疱疹病毒进入介导子）蛋白质和SALM5分子（主要存在于神经细胞中，抑制CNS炎症）之间是特别的对话。

"我们识别出一种可能控制CNS炎症的关键分子通路，并且提供了该通路可以被一种单克隆抗体操控而增强免疫反应的证据"Chen说，"同时，我们开发出一种新的受体阵列技术来识别HVEM和SALM5之间的相互作用。两项发现都可能应用于寻找新疗法的其他通路研究。"

Chen表示，他的团队的解释开辟了开发控制中枢神经系统疾病（包括脑部肿瘤）新药物的途径。具体地说，使用与他实验室多年前开发的anti-PD1/anti-PDL1疗法相似的策略，来促进其他人类癌症中的免疫反应。

9. Brain：阻断炎症或改善阿尔兹海默氏症患者记忆

doi:10.1093/brain/aww016

发表在杂志Brain上的一项研究论文中，来自加利福尼亚大学的研究人员通过研究，利用一种治疗癌症的化合物减缓了机体大脑对特殊β淀粉样蛋白斑块的反应，而β淀粉样蛋白斑块是阿尔兹海默氏症发病的标志。文章中研究者发现，"冲掉"对β淀粉样蛋白斑块产生反应的大量炎性细胞或许可以帮助恢复检测小鼠的记忆功能。

文章中，研究者对小鼠机体的小神经胶质细胞进行研究，在神经变性疾病中该细胞会促进大脑神经元和记忆的缺失；研究者Green教授说道，我们发现炎性在阿尔兹海默氏症相关的记忆和认知缺失中扮演着重要作用，此前我们已经成功地消除了因β淀粉样蛋白而引发的小神经胶质细胞水平的增加，后期还需要深入研究来理解阿尔兹海默氏症患者机体中β淀粉样蛋白、炎性及神经变性之间的关联。

研究者利用一种名为pexidartinib（PLX3397）的小分子抑制性化合物来治疗阿尔兹海默氏症小鼠模型，pexidartinib目前被用于2期肿瘤研究以及3期临床试验来治疗关节的良性肿瘤。该抑制剂可以通过选择性阻断小神经胶质细胞表面受体的信号来发挥作用，即集落刺激因子1受体，该受体对于小神经胶质细胞的生存和增殖以应对多种刺激非常重要，当然包括β淀粉样蛋白。同时研究者还发现pexidartinib治疗的小鼠神经元死亡减少了，并且记忆和认知功能都发生了明显的改善，同时其大脑中的树突棘(dendritic spines)也再生开始帮助大脑神经元进行交流。

尽管这种抑制剂可以清理掉小神经胶质细胞，但β淀粉样蛋白依然会存在；在健康组织中，小胶质神经细胞会扮演中枢神经系统的第一道主要的免疫屏障，但在疾病状态下，比如阿尔兹海默氏症中，该细胞就会和健康组织敌对，引发大脑炎症，和阿尔兹海默氏症相关的大脑区域中的β淀粉样蛋白斑块中就富含着这些小胶质神经细胞。

本文研究也告诉研究者这些小胶质神经细胞或许可以引发某些疾病过程，从而为以这类细胞为靶点来开发特殊潜在药物提供思路和希望。

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