cornelia 神经病学综合征：Cornelia de Lange综合征

角膜朗格综合征(CdLS)是一种罕见的遗传性疾病，涉及多个器官。其主要临床表现包括特征性五官、生长发育落后、肢体缺损、先天性心脏病和胃肠功能障碍。1933年，荷兰儿科医生Cornelia de Lange首次报道了这种综合征，并以其命名。目前，全球CdLS的发病率约为(1.6-2.2)/10万，但由于疾病表现的多样性，部分临床表现不典型或轻微的病例可能会被漏诊。

一、慢性淋巴细胞白血病的临床特点

1.头面部特征:临床上怀疑CdLS为典型头面部特征，生长发育落后的儿童。2007年，Kline等人制定了CdLS的诊断标准和严重程度评分系统。99%的CdLS患儿有典型的疾病头面部特征:多毛、发际线低、眉毛长、睫毛长、腭弓高、牙齿宽或缺失、鼻梁宽或塌陷、鼻子短、鼻子前倾、人长且突出、嘴角下垂的薄唇、耳朵低、下颌小或方等。

2.生长发育落后:典型的CdLS患者通常有产前产后生长迟缓，身材矮小。男性青春期开始年龄为15岁，女性为13岁。平均出生长度、体重和头围分别为45.5厘米、2.28公斤和30.9厘米，均低于第10百分位。只有33%的患者有腋毛生长，90%的患者有阴毛生长。87%的女性患者有月经来潮，53%的患者月经不调。女性患者约80%有乳腺发育。

3.智力发育障碍和行为异常:CdLS对语言能力的影响很大，30%-40%的儿童开始说话较晚，20%-25%的儿童交流能力有限，只有3%-4%的儿童语言能力发展接近正常。典型的行为异常包括多动症、注意力不集中、强迫症、攻击性、过度害羞、抑郁、焦虑和睡眠障碍，部分患者还表现出自残行为。

4.骨骼和肌肉系统异常:几乎所有CdLS患者均可出现上肢骨骼异常，主要包括手短、第一掌骨短、小指屈曲畸形、手掌刺入、前臂短、桡骨头脱位、尺桡骨融合、肘关节屈曲畸形。下肢肢体异常少，典型表现为:脚小，2、3趾部分束趾。此外，CdLS患者还可出现髋关节脱位或发育不良、脊柱侧凸、颈部畸形、漏斗胸等。

5.听力损失和眼部异常:CdLS患者常有听力损失，包括感音神经性和传导性耳聋。患者往往耳道狭窄，易患中耳炎。一项对120名儿童眼底病的研究表明，眼底病的眼部表现包括:长睫毛(99%)、均匀眉毛(99%)、浓眉(96%)、视乳头周围的色素沉着(83%)、近视(58%)、上睑下垂(44%)、睑缘炎(25%)、

6.胃肠道异常:超过90%的慢性疾病患者有胃食管反流(GERD)，通常表现为注意力缺陷多动症、呕吐和夜间躁动。喂养困难在先天性唇腭裂儿童中很常见，这通常是由腭裂、下颌、口腔或GERD区肌肉紧张度降低引起的。幽门梗阻是CdLS新生儿持续呕吐的最常见原因。其他胃肠异常包括肠旋转不良(2%)和先天性膈疝(1%)。

7.其他系统异常:25%-30%的CdLS患者有先天性心脏病，最常见的心血管异常包括室间隔缺损、房间隔缺损和肺动脉狭窄。约40%的CdLS患者可出现膀胱输尿管反流、骨盆扩张和肾脏发育不良。男性CdLS患者生殖器发育不良和隐睾的发生率分别为57%和73%。

二、慢性淋巴细胞白血病的病因

目前约80%的CDL与NIPBL、SMC1A、HDAC8、RAD21、SMC3基因突变有关。NIPBL、RAD21和SMC3基因的突变与CdLS的常染色体显性遗传方式有关，而SMC1A和HDAC8基因的突变与x染色体遗传方式有关。SMC1A、RAD21和SMC3的蛋白质产物是Cohesin的结构成分。凝聚素复合体和调控凝聚素的基因在保护基因稳定性、DNA修复、基因转录调控等方面发挥着重要作用。

NIPBL位于5p13.2，包含47个外显子。其蛋白产物属于染色体粘附素家族，在胚胎组织和器官的正常发育中起重要作用。NIPBL突变导致蛋白产物表达下调，从而导致CdLS。NIBL-LOVD数据库(截至2017年7月)包含352例CdLS患者的266个DNA突变，包括碱基置换突变(65.1%，229/352)，缺失突变(23.9%，84/352)，重复突变(8.8%，31/352)，5%的CdLS患者的插入是由Xp11.22的SMC1A基因突变引起的。迄今为止，已发现36个SMC1A突变(28个错义突变，1个剪接位点突变CdLS与SMC1A蛋白表达降低无关，但SMC1A突变会影响Cohesin复合体对基因的调控。

约5%的CDL与X连锁HDAC8基因突变有关，HDAC8位于Xq13.1，HDAC8在SMC3与染色体的分离中起重要作用，从而促进凝聚素复合体的更新。目前在CdLS患者中发现了6种不同的HDAC8基因突变(5种错义突变和1种无义突变)。

RAD21和SMC3的突变分别位于8q24.11和10q25.2，rad21和smc3的基因突变仅在少数CdLS患者中发现。RAD21蛋白在Cohesin复合物中连接STAG亚单位和SMC1/SMC3异二聚体。目前，已发现SMC3基因的突变包括两个错义突变、两个基因内缺失和一个无义突变。

三、我国慢性淋巴细胞白血病患者的临床特点

中国1979-2017年共报告18例慢性淋巴细胞白血病，23例。男女比例为1∶1.55(9∶14)，接近国外报道的比例(1∶1.3)。约34.8% (8/23)的儿童在新生儿期被诊断，但Schrier等人报告说，国外患慢性淋巴细胞白血病的儿童比例为7% (30/426)。中国患者的平均诊断年龄为2.85岁，接近Oliver等人报道的平均诊断年龄3岁，中国几乎所有的CdLS病例都具有典型的CdLS表现、精神发育迟滞、上肢骨异常和GERD。国内23例CdLS患者中，先天性心脏病患病率为34.8% (8/23)，与国外报道相近。在这些病例中，没有近亲结婚，在家庭成员中也没有发现CdLS患者。中国的CdLS患者也有严重的宫内发育迟缓，约73.9%的患者出生体重低于第三百分位。5例患者进行基因测序，3例患者检测到NIPBL基因突变。

4.慢性淋巴细胞白血病患者基因型与表型的关系

CdLS患者的基因型和表型之间的关系尚不清楚。研究表明，具有典型CdLS头面部特征的患者更有可能是由截短的NIPBL突变引起的。与其他类型突变的CdLS患者相比，截短突变患者的临床表型通常更严重。

CdLS中SMC1A突变的患者有更高的高腭弓畸形发生率。安萨里等人在一名男性CdLS患者中发现了SMC1A的体细胞嵌合体，表明嵌合体可能是CdLS的另一个原因。HDAC8基因突变属于x染色体的遗传模式，HDAC8突变患者的临床表型是异质性的。与典型的CdLS患者相比，它通常具有前囟闭合延迟、眼距宽、鼻梁较宽、人较浅且较长、上唇和牙齿畸形的特点。目前报道的RAD21(9例)和SMC3(6例)突变的CdLS病例很少，很难找出表型与基因型的关系。

动词 （verb的缩写）鉴别诊断

典型的CdLS根据其头面部特征相对容易诊断，但CdLS与其他疾病有相似的特征，诊断时应谨慎鉴别。

1.Coffin-Siris综合征:Coffin-Siris综合征(CSS)是一种罕见的先天性畸形，表现为生长迟缓、智力低下、面部粗糙、进食困难、第五趾甲(或趾甲)和第五趾骨(或趾骨)远端缺失。CSS最早报道于1970年，现已发现与编码BAF复合物(也称SWI/SNF复合物)的5个基因有关，即SMARC 1、SMARC 1、SMARCA4、ARID1A和ARID1B。CSS在远端肢体异常方面与CdLS有明显区别。第五个指甲(或趾甲)的缺失和第五个趾骨(或趾骨)的远端缺失在前者中很常见，但在CdLS患者中很少见。

2.Fryns综合征:Fryns综合征是一种罕见的致死性常染色体隐性疾病，其临床特征包括先天性膈疝、肺发育不全、特征性五官、唇腭裂、远端肢体异常、严重精神发育迟滞、生长发育迟缓和多种先天性畸形(主要是中枢神经系统、心血管系统、消化系统和泌尿生殖系统)。Fryns于1979年首次报道了这种综合征，现在是与先天性膈疝相关的最常见的家族遗传性疾病。与CdLS不同的是，Fryns综合征患儿常表现为出生体重正常、上唇短、颊横裂、产前羊水过多和多胎围产儿死亡。

3.胎儿酒精综合征(FAS):妊娠期母体酒精中毒可影响胎儿大脑发育，最严重的是FAS，可引起胎儿中枢神经系统严重异常、生长迟缓和颅面形态。目前FAS可能的发病机制包括内向整流钾通道Kir2.1、神经免疫机制和表观遗传机制，但上述机制尚未阐明，需要进一步探讨。FAS和CdLS的常见临床特征包括宫内发育迟缓、小头畸形、面部多毛、睑裂短、鼻孔上翘、人长而浅、上唇薄和心功能不全。然而，与CDLS不同的是，手指(脚趾)短和严重的语言障碍在患有急性弛缓性麻痹的儿童中很少见，患有急性弛缓性麻痹的儿童的母亲通常在怀孕期间有酗酒史。

Roberts综合征:Roberts综合征是一种罕见的由ESCO2基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病，临床表现为中肢缩短、头面部畸形、分娩前后生长迟缓。ESCO2基因由11个外显子组成，位于8p21.1，封肢畸形即中肢缩短是该病最典型的临床表现，通常呈对称性，上肢更严重，出生前或出生后即可识别。罗伯茨综合征和CdLS具有共同的特征，包括小颌、腭裂、小脑畸形和肢体缺陷。但前者也有CdLS很少见到的面部特征，包括唇裂、突眼、下斜睑成形术、颧骨展平、鼻子发育不良等。

5.KBG综合征:KBG综合征是一种罕见的由ANKRD11基因突变引起的先天性畸形。典型表现包括特征性面(三角面、杏仁状睑裂、鼻梁塌陷、鼻尖肥大、颧骨突出、牙浅长畸形、前后发际线低)、多毛、前囟门闭合延迟、传导性耳聋、反复中耳感染、上颌骨畸形、进食等，KBG综合征与CdLS的临床特征差异在于前者具有巨牙的典型表现，一般出生体重正常，出生长度低于第3百分位。与典型的认知障碍综合征相比，KBG综合征患者的认知功能障碍较轻。

不及物动词慢性淋巴细胞白血病的治疗

目前CdLS的内科和外科治疗主要是对症治疗，尽量早期干预。只有一篇文献报道了用重组生长激素(GH)治疗CdLS。在本报告中，儿童具有NIPBL基因c.771+1g > a突变、眉毛、多毛、双手小指、第五小指屈曲畸形、语言功能障碍、生长发育持续不良的特点。从4.3岁(身高91.7cm，-3.5标准差比(SDS))开始，该儿童接受rhGH治疗，每日剂量为0.86mg/m2，12.3岁(身高142.6cm，-1.8SDS)身高增加1.6SDS，治疗过程中未出现不良反应，说明CdLS身材矮小的儿童有可能接受GH治疗

七.慢性淋巴细胞白血病的预后

大多数CdLS患儿的寿命主要取决于并发症的严重程度，通常比正常健康同龄人短10-20年。最常见的死亡原因包括癫痫、误吸和食管反流引起的肺炎、消化道梗阻和肠扭转、先天性膈疝和先天性心脏病。其中，部分患者放弃治疗，这也占了死亡原因的很大比例。由于我国报告的慢性淋巴细胞白血病病例较少，目前尚无慢性淋巴细胞白血病患者死因的统计数据。

八.问题与展望

目前，我国CdLS患者较多，但临床报道较少，仍缺乏对我国患者临床遗传特征的统计和与国外CdLS患者相应特征的比较。说明我国可能仍存在大量误诊患者，临床医生应引起重视。纠正疾病的相关基因或纠正通路后续部分的蛋白质以减轻基因改变带来的负面影响，可能是未来提高CdLS患者生存率的一个方向。

《中华医学杂志》，2018年9月，第98卷，第36期