【drummond】药经科普前沿丨基于临床试验的药物经济性评价概述

作者|卡罗尔

近年来，业界关于新产品技术的经济信息越来越受到关注，许多国家在药品监管和报销过程中，除了临床有效性外，还考虑了经济价值证据。

2020中国药物经济学评价指南中根据是否采用模型将药物经济学评价分为基于模型的研究（Model-based study）和基于个体水平数据的研究（Individual-leveldata-based study）[1]。其中，基于模型的研究中常用的模型有决策树、马尔可夫模型、离散事件模拟模型（Discrete events simulation model, DES）和分区生存模型（Partitioned survival model）等。基于个体水平数据的研究则可根据数据收集时间、方式和研究有无干预因素继续进行细分（如下图）：

随着慢性进行性疾病的患病率和成本不断增加，越来越多的经济性评价在评估过程中将临床试验数据和具有常规临床实践代表性的外部数据相结合。此外，越来越多的随机对照试验（Randomized controlled trials, RCTs）开始评估药物在临床实践中的比较效果（Comparative effectiveness），这也为基于试验的经济性评价研究带来了新的机遇。

接下来本文将对基于临床试验的经济学评价（Economic evaluations alongside clinical trials, EEACTs）进行展开介绍。

不同于基于模型的药经评价，EEACTs中使用的成本、效果数据都为真实试验中收集的同一组患者个体数据而非外部获取的数据，经济性评估和临床评估同步进行而非各自独立进行。

这种将早期药物临床试验与药物经济学评价相结合的方法在保证成本和效果数据的内部一致性的同时也能促进临床医学专家和药物经济学专家间的合作。

其特点可总结为以下四点[2]：

1）经济性评价中的比较对象和试验的治疗方案保持一致；

2）经济性数据都在试验内进行收集；

3）成本和健康效果（Health outcome）估算值由试验中产生个体患者水平数据汇总生成；

4）经济性评价的研究时限取决于试验随访期时长。

其中最常采用的研究设计方式为围绕RCT的平行研究，也被称为“骑在试验背上”的药物经济学评价（Piggybackevaluations）。这类研究通常搭载在药物Ⅲ期临床试验中进行，它的优势体现在RCT采用随机、盲法和对照的设计原则，可将偏倚（Bias）和混淆（Confounding）最小化的同时将内部效度（Internal validity）最大化[3]。但是另一方面，RCT对试验环境的严格限制也给最终结果的可推广性（Generalizability）带来了不少限制，药物在实际临床中的治疗效果可能无法得到体现。与此同时，试验随访期通常会短于最佳的经济性评价研究时限，导致药物的成本效果（Cost-effectiveness）估算值可能并不精确[2, 4]。

针对以上提出的局限性，Drummond等人在《Methodsfor the economic evaluation of health care programmes》中指出，研究者可通过使用更真实、更具实效性（Pragmatic）的试验设计方案，来增加研究结果的外部有效性[3]。实效性随机对照试验（Pragmatic RCTs， pRCT）的概念最早由Schwartz 和 Lellouch 教授在1967年提出[5]，他们将RCT分为解释性随机对照试验（Explanatory RCTs, eRCT）和实效性随机对照试验。

二者的区别在于，pRCT对随机化后患者的招募和随访方式限制更少，通常不会严格地控制干预方案的实施过程，目的是在日常实际应用环境下对不同的临床治疗方案进行选择，再对其进行效果评价；eRCT的目的则是在理想的研究环境下，对研究对象采用严格的纳入标准，针对研究问题进行因果关联的验证，进行干预措施的效力评价。但是，没有任何一个随机对照试验是纯粹的pRCT或eRCT，具体的特征可通过PRECIS（The pragmatic-explanatory continuum indicator summary）来进行多维度连续性评估[6]。图2总结了两种随机对照试验的主要区别，一个试验的解释性程度越深，意味着需要从试验外部获取的补充性数据就越多，在经济性结果分析中对建模的需求也就越多。

此外，临床试验中产生的个体水平数据也会带来一些数据分析上的问题，最常见的如成本数据右偏（Right-skewed），数据缺失（Missing data），数据删失（Data censoring），增量成本效益比（Incrementalcost-effectiveness ratios, ICER）的采样不确定性（Sampling uncertainty）等，这些问题可通过构建统计模型（如一般线性模型、双栏模型）和多重数据插补法等来解决，具体解决方法可参考《Methods for the economic evaluation of health care programmes》中第8.3章节内容[2]。

为了更好地促进EEACTs的未来发展，国际药物经济学会 (ISPOR)早在2005年就针对伴随临床试验的成本效果分析发布了相关指导建议[7]，随后在2015年进行了更新，在试验设计、数据选择、数据分析方法和结果报告方面给出了一些新的建议[8]，在这里仅列举出部分：

1）试验设计应旨在评估效果（Effectiveness）而不是效力（Efficacy），并直接从研究对象那里获取健康效用和卫生资源使用的相关数据;

2）在试验期间将经济性数据的收集过程充分纳入;

3）在研究开始时应制定相关数据分析计划以为实际分析过程提供指导;

（剩余部分可参考ISPOR原文）

总之，EEACTs作为一种常用的药物经济学评价方法，在提高研究结果内部效度的同时，也带来了一些方法学难题。虽然在过去二十年里已经有很多可行的解决方法被提出，但是并没有一组方案可以统一应用于所有试验，未来仍需要进一步探索和完善。