LDL LDL-C：被降得很低很低，究竟安全么?

毫无疑问，管理低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)有利于治疗和预防动脉粥样硬化性心血管疾病及其并发症。随着新药的开发，特别是PCSK9抑制剂的出现，现在有可能将LDL-C降低到非常低的水平，甚至低于专家建议的新生儿或非人类物种的水平。除了评估这些治疗药物的潜在副作用外，临床上的LDL-C效应极低。这些患者产生类固醇激素和胆汁酸的临界能力能否维持，以及癌症、抑郁症、传染病和LDL-C病之间的关系一直是临床医生关注的焦点。本文综述了人体细胞和器官的生理学研究、罕见脂代谢遗传病的表型特征和临床试验经验，并对极低LDL-C水平的风险进行了评估。

首先，低LDL-C水平可能会带来担忧

1.激素和胆汁酸的合成受到影响吗

在临床实践中，LDL-C水平极低或缺乏功能性低密度脂蛋白受体的纯合家族性高胆固醇血症患者的肾上腺类固醇激素仍可维持正常的基础分泌。促肾上腺皮质激素刺激后，肾上腺皮质反应没有达到最大，而卵巢和睾丸分泌类固醇激素的能力似乎保持不变。这说明其他胆固醇转运途径(如服用高密度脂蛋白胆固醇或刺激胆固醇合成)可以保证这些器官在受到刺激后能够帮助产生足够的激素。

胆汁酸的正常分泌是保证脂肪和脂溶性维生素从肠道吸收的关键(图1)。肝脏胆汁酸的产生受限速酶胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1)的活性控制，需要在内质网中获得足够的胆固醇。在低LDL-C水平的情况下，例如，没有β-脂蛋白血症的患者和具有低β-脂蛋白血症的纯合子患者，没有胆汁酸合成减少的迹象。另外，完全性LDL受体缺乏与降低胆汁酸生成无关。

图1。肝脏胆固醇和胆汁酸代谢示意图。APO，载脂蛋白；CM，乳糜；CMR，乳糜残留；VLDL，极低密度脂蛋白；IDL，中密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；LDLR，低密度脂蛋白受体；LRP，LDLR相关蛋白；SR-BI，清道夫受体b型ACAT，酰基辅酶a胆固醇酰基转移酶，羟甲基辅酶a还原酶，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶；ASBT，胆汁酸转运体，其顶端依赖钠；ILBP，回肠脂肪结合蛋白；三磷酸腺苷结合盒

当受到药物刺激或手术阻断时，机体仍然可以通过增加内源性胆固醇的产生来维持胆汁酸的合成。因此，尽管循环LDL-C水平低，肝脏仍能维持基本正常的胆汁酸生成。

2.低LDL-C水平与新型糖尿病的关系

一些遗传学研究表明，LDL-C水平与糖尿病风险负相关。例如，PCSK 9和HMGCR的基因突变可以降低LDL-C水平和冠心病的风险，但会增加新糖尿病的风险。在临床研究中，它们之间的关系尚不清楚。FOURIER研究的亚组分析显示，与基线相比，接受PCSK9抑制剂elotuzumab并未增加新糖尿病的风险(7.6%对8.0%；HR = 1.05 [95% CI: 0.94-1.17])，不影响血糖水平和HbA1c。

其他研究证实，低LDL-C水平和新糖尿病之间的关系可能是由他汀类药物介导的。他汀类药物的主要副作用是肌病和糖尿病，出血性卒中的风险也可能增加。

3.低LDL-C水平与肿瘤的关系

基于基因的研究数据显示，由PCSK 9、ABCG 8或APOE基因突变导致的低LDL-C水平不会增加癌症风险。同样，在ARIC的研究中，PCSK 9突变与非裔美国人或白人患癌症的风险增加无关。这些发现表明，低LDL-C水平本身不会导致癌症。相反，它可以减少癌症的发生和发展。毕竟癌细胞分裂增殖需要更多的胆固醇。

有些人对他汀类药物在一级预防中的致癌作用提出了警告，但根据已发表的研究，他汀类药物的安全性仍有保证。长期使用他汀类药物并没有显示出癌症发病率的任何增加。

4.低LDL-C水平与认知功能的关系

大脑是胆固醇含量最高的器官，约占人体总胆固醇的25%。血脑屏障是保证大脑功能正常的坚强后盾。事实上，大脑中大量的胆固醇是原位形成的，其合成过程独立于其他器官，受不同机制的调节。

虽然没有证据表明胆固醇从血液循环直接流入大脑，但高胆固醇血症对大脑功能有许多负面影响。例如，高胆固醇血症是阿尔茨海默病的一个已知风险因素。胆固醇的大部分作用可能是由它的代谢产物27-羟基胆固醇引起的，它可以穿过血脑屏障，带来许多负面影响，包括减少大脑对葡萄糖的摄入。海马中“记忆蛋白”arc(主动调节细胞骨架相关蛋白)水平降低。空与脑肾素-血管紧张素系统上调之间对记忆的负面影响。所以降低血浆胆固醇应该对大脑有益。

对FOURIER研究患者进行的EBBINGHAUS认知功能研究表明，elotuzumab组和安慰剂组在认知功能测试、日常认知功能和认知不良事件方面没有差异。即使当最低LDL-C水平(

5.低LDL-C水平与出血性脑卒中的关系

最近一项基于《神经学》杂志上美国女性健康研究的分析显示，LDL-C水平是

第二，低LDL-C水平可能带来担忧

1.目前，它支持低LDL-C水平的无害证据

2003年，发现了一种新的由PCSK9基因突变引起的遗传性高胆固醇血症。肝脏低密度脂蛋白受体表达明显降低，血浆LDL-C水平升高。这说明PCSK9基因突变导致其功能增加而不是丧失。因此，推测PCSK9基因失活会增加低密度脂蛋白受体的表达，降低LDL-C水平。

图2。PCSK 9与肝细胞中的低密度脂蛋白受体结合，从而减少其数量

一些研究人员在2%的非裔美国人中发现了两种非常罕见的功能缺失突变，这证实了血浆LDL-C水平的显著降低与冠心病发病率的降低密切相关。PCSK 9缺失突变对冠心病有保护作用，为降低LDL、预防冠心病奠定基础。然而，除了极低的LDL-C水平(0.4-0.8毫摩尔/升)外，这些基因突变的患者没有明显的异常。根据现有的遗传学资料，PCSK 9缺乏与不良后遗症并无强相关性，提示使用PCSK 9抑制剂降低LDL-C是安全有效的。

2.降脂试验的体会

在一些随机临床试验中，LDL-C水平低于0.65毫摩尔/升作为强制停止治疗的最低阈值。然而，美国心脏协会/美国心脏协会胆固醇指南推荐的LDL-C下限是

在他汀类药物的治疗中，极低的LDL-C水平并不常见。在朱庇特研究中，16，304名受试者每天接受20毫克的瑞舒伐他汀治疗，其中767名受试者的LDL-C水平低于0.78毫摩尔/升..该人群中2型糖尿病、血尿、肝胆疾病和失眠的发病率较高。但这可能是由于选择偏差:代谢综合征的患病率在低基线低密度脂蛋白胆固醇人群中较高。同时，在这项研究中，LDL-C水平非常低的患者出血性中风较少。

在两种单克隆抗体的临床试验中，阿利罗库单抗和埃洛珠单抗，低密度脂蛋白胆固醇

在GLAGOV研究中，强化治疗组的LDL-C平均为0.94毫摩尔/升，最低为0.52毫摩尔/升..该人群免疫耐受良好，肌痛、神经认知事件、糖尿病新诊断无显著差异。

在Osler I和II研究中，伊洛珠单抗治疗组的神经认知事件发生率高于对照组，但其绝对值很低，仅占0.9% (27/2976)。

14项临床研究的荟萃分析显示，839名患者和314名患者的LDL-C水平分别低于0.65毫摩尔/升和0.40毫摩尔/升。然而，这些LDL-C水平与总体治疗中的不良事件或神经认知事件的发生率无关，尽管LDL-C水平< 0.65毫摩尔/升组的白内障发生率似乎增加了。

低LDL-C水平的安全性和有效性在FOURIER中得到了充分体现。这项研究是一项三阶段双盲、随机、安慰剂对照试验，涉及许多国家，涉及约27，500名心肌梗死、缺血性中风或有症状的外周动脉疾病患者。2017年2月2日，Amgen宣布FOURIER试验已达到主要复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不稳定型心绞痛或因冠状动脉血管重建住院)和关键次要复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)，未发现新的安全问题。

结束语

LDL-C水平的进一步降低可能导致动脉粥样硬化的消退。GLAGOV的研究证实，即使在有限的时间内，集中减少LDL-C是有效的。

傅里叶研究将改变冠心病患者胆固醇治疗的游戏规则。临床医生充分了解降低LDL-C水平的益处和风险，这对帮助患者制定调脂方案非常重要。

基于细胞水平和遗传病的数据显示，循环LDL-C水平极低，不会增加糖尿病、肿瘤、免疫功能和认知功能障碍的潜在风险。

临床研究数据证实，身体的重要功能，如类固醇激素和胆汁酸的产生，不受循环中极低的LDL-C水平的干扰。

专家介绍

孔令秋教授

成都中医药大学附属医院

医学博士，成都中医药大学附属医院心内科副主任，现为中国CTO俱乐部会员、中国医学教育协会麻醉超声委员会副主席、中国医学教育协会临界超声委员会常委、中国医学促进会保健与大数据分会会员、中国医学促进会心血管防治青年委员会委员、四川省中西医结合协会心血管专业委员会委员。四川省中医药协会心血管介入分会会员、四川省医学会高血压分会青年会员、四川省医学会心血管内科分会青年会员、四川省老年病协会介入委员会委员、四川省老年病协会冠心病委员会委员、中国医学媒体联盟会员、《BMJ病例报告》、《中国高血压杂志》、《中国心血管疾病杂志》审稿人。