premises 收藏！ WHO：非无菌制剂暖通空调GMP指南：第二部分

自2006年以来，世卫组织发布了第一版《非无菌制剂暖通空调空控制系统GMP指南》，随后分别于2010年、2011年、2015年、2016年和2017年发布了5版咨询稿。结构和包含的内容发生了多次变化，世卫组织药物制剂规格专家委员会在2017年10月的第51次会议上达成一致

2018年2月发布了《暖通空调控制系统GMP导则》空非无菌制剂控制系统:第二部分》，征求公众意见后补充。

根据世卫组织发布的修订时间表，第一次意见整合和审查将于2018年5月进行，关于GXP药品和检验工具的讨论将于2018年7月进行，第二次公众咨询将于2018年8月进行。现翻译此文，希望能为国内药企开展WHO GMP验证提供参考。如果翻译内容有任何问题，请随时给我们建议。

非无菌药物剂型的加热、通风和空调系统的良好生产规范:第2部分

非无菌制剂暖通空调控制系统质量管理规范第2部分

第1部分——暖通空调系统的GMP解读

第一部分说明——暖通空调空调节系统

目录

第一节和第二节。导言和范围

第一和第二部分的介绍和范围

第三节。词表

第三节术语

第四节。生产场所

第四节研讨会

第五节。暖通空调系统和部件的设计第5节暖通空调空空调系统和部件的设计

第六节。全新鲜空气和再循环系统

第6节新鲜空气和再循环系统

第7节。空气过滤、气流方向和压差

第7节空空气过滤、气流方向和压差

第八节。温度和相对湿度

第八节温度和相对湿度

第九节。灰尘、蒸汽和烟雾控制

第9节粉尘、蒸汽和烟雾控制

第十节。保护环境

第十节环境保护

第十一节。试车

第11节试运行

第12节。资格

第十二节确认

第十三节。维护

第13节维护

第1节和第2节:介绍和范围

第一节和第二节的介绍和范围

本文件代表暖通空调系统指南的第2部分。它包含支持暖通空调系统指南第1部分的非约束性示例、图纸、技术说明和解释。

本文件代表第二部分的暖通空调空系统指南。它包含非强制性的示例、图纸、技术说明和说明，作为第一部分暖通空调空调节系统指南的支持。

它旨在为制药商和GMP检查员提供基本的解释性指南。它并不打算预先指定要求和设计参数，但它试图促进非无菌产品制造商对暖通空调系统期望的统一理解。

本文件旨在为制药商和GMP检查员提供依据和解释性指南。不是为了规定具体的要求和设计参数，而是为了促进非无菌产品制造商所期望的对HVAC 空控制系统的共同理解。

第1部分和第2部分侧重于非无菌产品的暖通空调系统的良好实践。在适用的情况下，在暖通空调设计和其他剂型的方法中，可能会考虑一些参考的原则。然而，这两份文件并不打算用作暖通空调系统设计或审查的强制性标准，例如原料药或无菌产品。

第一部分和第二部分重点介绍了用于非无菌产品的暖通空调空控制系统的良好操作规范。在适当的情况下，可以在其他剂型的暖通空调空设计和方法中考虑其中一些原则。然而，这两份文件并不作为设计或审查暖通空调空控制系统的强制性标准，如原料药或无菌产品。

使用第1部分和第2部分时，应考虑适用的其他相关国家和国际标准。这些包括但不限于当前的出版物，如ISO 14644和ASHRAE标准。

使用第一部分和第二部分时，应考虑其他适用的国家和国际标准。这些标准包括但不限于ISO 14644和ASHRAE标准。

总的来说，暖通空调系统在为生产优质药品创造合适的环境方面可以发挥重要作用。因此，在设计暖通空调系统时，应给予充分的考虑。设计暖通空调系统时，还应仔细考虑建筑设计和区域布局，因为这些可能会影响决策和设计，例如，空气处理单元的数量、空气处理单元中的组件、房间压力、压差、压力级联、过滤水平、加湿、除湿、空气加热和冷却。这些反过来可能会对材料和产品的质量以及设备和仪器的功能产生影响。

总的来说，暖通空调空控制系统在为促进高质量药物的生产创造合适的环境方面起着至关重要的作用。因此，应仔细考虑暖通空调空控制系统的设计。设计暖通空调空控制系统时，还应仔细考虑建筑设计和布局区域，因为这些可能会影响相关决策和设计，例如空空调机组的数量、空空调机组的组成、房间压力、压差、压力级联和过滤

应规定区域的条件，这些条件应适用于设备、仪器、材料和产品的储存、制造和使用。它应进一步确保为操作员保持舒适的条件。

应当确定适合储存、生产和使用设备、仪器、原材料和产品的区域环境。应进一步确保操作人员的舒适环境。

风险评估

根据现行的药品生产质量管理规范，应该对公共设施如暖通空调系统进行风险识别。应使用基于科学的综合风险评估来确定与暖通空调系统和空调机组(包括其部件和子部件)可能故障相关的风险。应选择适当的风险评估工具，如故障模式和影响分析(FMEA)或故障树分析(故障树分析)。应确定控制措施以消除风险，或将风险降至可接受的水平。例如，暖通空调系统中一个或多个空调机组故障的影响；除尘系统故障；应评估过滤器、加热线圈、冷却线圈和风扇等AHU部件的故障，并确定和实施适当的控制。

与现行GMP一致，应进行风险评估，以确保暖通空调空控制系统的有效性。在科学的基础上，应进行广泛的风险评估测试，以确定暖通空调系统和空调机组(包括其部件和子部件)可能存在的问题。适当的风险评估工具，如替代故障模式、影响分析(FMEA)和故障树分析(故障树分析)。应明确定义控制措施，以消除风险或将风险降至可接受的最低水平。如暖通空调空调节系统中一个或多个空调节单元故障的影响；除尘系统故障；评估过滤器、加热管、冷却管、风扇等。空调节系统部件，并确定和实施适当的控制措施。

有关风险评估的更多信息，请参考当前世卫组织质量风险管理指南。

有关风险评估的更多信息，请参考世卫组织现行指南中的质量风险管理。

设计参数

制造商应定义暖通空调系统的设计参数，以确保所有区域所需的系统的适当运行和功能。应特别考虑储存和处理材料和产品、设备和仪器功能、人员要求和污染控制所需的条件。

制造商应确定暖通空调空控制系统的设计参数，以确保系统在所有区域的正常运行和功能。应特别考虑原材料和产品的储存和处理、设备和仪器的操作、人员要求和污染控制。

第三节。词表

第三节术语

有关定义和缩写，请参见第1部分。

定义和缩写见第一部分

第四节。生产场所

第四节研讨会

厂房设计车间设计

当试图实现防止污染、交叉污染和确保药品生产和控制的适当环境的总体目标时，应仔细考虑建筑物的建筑设计和暖通空调系统的设计。厂房的布局应便于材料和人员的单向流动；建筑装修不应导致污染(例如通过颗粒脱落)，并应确保达到和保持所需的环境条件、清洁度和密闭性。

为了满足防止污染和交叉污染以及确保药物生产和控制的合适环境的一般要求，应仔细考虑工厂的建筑设计和暖通空调系统的设计。工厂的布局应有利于人员和物流的单向流动；建筑物的完工表面不得造成污染(如颗粒脱落造成的污染)，并应确保满足要求的环境条件，达到并保持清洁度和气密性。

应防止未经过滤的空气渗入生产区域。制造设施通常应保持相对于外部的正压，以限制污染物的进入。如果设施要保持相对于环境压力的负压，应采取特殊的预防措施。

应防止未经过滤的空气体渗入生产区。生产设备应保持相对于外部环境的正压，以防止污染物进入。如果设备相对于环境压力保持负压，应采取特殊的预防措施。

必要时，可以考虑使用气闸、更衣室和直通舱口，并提供有效的通风和过滤空气。应特别注意门的设计，因为门和地板之间的间隙、通向低压区域的门和滑动门会导致区域之间压差的变化。联锁系统和视觉和/或听觉报警系统可用于在需要时防止一次打开多个门。

必要时可考虑气闸室、更衣室、缓冲室，并提供有效的通风和过滤空空气。门的设计要特别注意，因为门与地板的缝隙，门对低压区的开启，滑动门等都可能导致不同区域的压差变化。必要时，联锁系统和视觉和/或听觉报警系统可用于防止同时打开多个门。

除了场所的设计之外，还应制定一般控制措施，以确保对材料、产品和人员的保护。暖通空调系统可以在实现这一目标方面发挥作用。如有识别，区域应保持在规定的温度、相对湿度、存活和不存活颗粒的范围内。在这种情况下，这些区域被认为是“清洁区域”(也称为“区域、房间”等)。).为确保清洁区域保持在规定的限度内，通常对区域进行分类。对区域进行分类时，制造商应说明分类是针对“竣工”、“静止”还是“运行”条件。有关详细信息，包括定义，请参见ISO 14644。

除了工厂设计之外，保护原材料、产品和人员的一般控制也应到位。暖通空调系统在实现这一目标中起着至关重要的作用。可以确认，该区域的温度、相对湿度、活性粒子和非活性粒子都保持在有限的范围内。在这种情况下，这个区域被认为是“清洁区域”(也称为“区域、房间”等)。).为了保持清洁区域在一定范围内，通常会对区域进行分类。在对区域进行分类时，制造商应说明分类是针对“已建立状态”、“暂停状态”还是“运行中”的情况。详见ISO 14644，如定义。

以下描述了不同房间布置和房间压力的方法(以及图解说明)。

实现不同房间布局和房间压力的方法(和图表)如下所述。

称重/分配和取样区域

称重/分配和取样区域

称重室(如材料分配室)应具有适当的设计。有几个与称重活动相关的房间通常是有利的。这些可能包括称重前准备区、人员气闸室、物料气闸室、带密封室的称重区、称重后准备区、清洗区和废物清除设施。这些区域的暖通空调系统应确保这些区域与其他生产区域至少具有相同的区域分类，在这些区域中，材料和产品暴露于环境中，材料和人员的逻辑流动，适当数量的空调机组，压差，密封，粉尘控制和空气交换率。

称重室(例如，原材料的分配)应设计得当。拥有几个与称重活动相关的房间通常是有利的。这些可能包括称重前室、人员气闸室、物料气闸室、称重封闭区、称重后室、清洁区和废物排放设施。这些区域的暖通空调空控制系统应至少确保与其他原材料和产品暴露于环境的生产区域相同的区域分类、合理的物流和人员流动、适当数量的空控制单元、压差、密封性、粉尘控制和通风效率。

在称重室设置隔间的目的是为了防尘和保护操作员。例如，称重位置产生的灰尘应通过多孔操作台面排出，从而保护操作人员避免吸入灰尘，同时通过垂直气流保护产品免受操作人员的污染。气流速度应确保不会破坏天平的灵敏度。操作员既不应阻碍气流，也不应成为材料或产品的污染源。

称重室配有称重封闭区域，用于灰尘控制和操作员保护。例如，称重位置产生的灰尘应通过穿孔的工作台排出，以保护操作人员免受灰尘吸收，并通过垂直气流保护产品免受操作人员的污染。空气速度不应影响天平的灵敏度。操作人员既不能阻挡气流，也不能成为原材料或产品的污染源。

图1。称重区域示例图1称重区域示例

图2。称重区域示例图2称重区域示例

在设计取样区域时，可以考虑类似的方面，因为材料和主要部件可能在取样过程中暴露于环境中。

在设计取样区域时，可能会考虑类似的方面，因为在取样过程中，原材料和主要部件可能会暴露在环境中。

原材料、初级包装材料和产品等材料的取样应在产品进一步加工所需的相同环境条件下进行。

原材料、初级包装材料和产品的取样应在产品进一步加工所需的相同环境条件下进行。

图3。采样区域示例图3。样地

图4。采样区域示例图4采样区域

与气闸室或生产室相比，非无菌口服固体剂型生产区的走廊压力较高，因此通常建议采用清洁走廊概念。这是为了便于控制生产室内可能产生的灰尘和污染物(另请参见“取样和分配”一节中提到的原则)。

非无菌口服固体剂型生产区通常推荐清洁走廊的概念。与气闸室或生产室相比，走廊内的压力更高。这是为了便于控制生产室内可能产生的灰尘和污染物(另请参见采样和分配部分中提到的原则)。

为了进一步支持安全壳，还可以考虑在需要的地方为进出加工区设置材料气闸和人员气闸。适当设计的气闸有助于确保安全壳。应采取额外的控制措施，如不同区域之间的压差、一个区域内适当的换气次数以及足够的空气过滤。

为了进一步提高气密性，还考虑设置物料气闸(MAL)和人员气闸(PAL)，用于必要时进出生产区。适当设计的气闸有助于确保气密性。应采取额外的控制措施，如区域之间的压差、空适当数量区域内的气体变化和充分的空气体过滤。

图5。更衣室和一些生产区域的示例图5。试衣间和一些生产区的例子

图6。带有MAL和PAL的压缩隔间示例(也用作更衣区)

图6是带有材料气闸室和人员气闸室(也用作更衣室)的压力室的示例图

清洗区域的设计和使用方式应确保设备和部件在清洗后不会被再次污染。从该区域供应和抽取空气的系统应进行适当设计，以确保实现该目标。可以考虑的原则包括(但不限于)空气过滤、区域之间的压差和气流方向。

清洁区的设计和使用应确保设备和附件在清洁后不会再次受到污染。从该区域输送和提取空气体的系统应进行适当设计，以确保实现这一目标。可考虑的原则包括(但不限于)空气体过滤、区域间压差和气流方向。

图7。洗涤区示例图7。洗涤区示例

第五节。暖通空调系统和部件的设计

第5节暖通空调空控制系统和部件的设计

暖通空调系统的设计应适当，考虑到设施的设计，包括不同的房间或区域，用于储存材料和过程中的材料或产品、加工、材料、产品和人员的移动。应达到要求的清洁度分类，以及其他参数，如气流方向、空气过滤、空气交换率、气流速度、空气体积、压差、温度和相对湿度、可行和不可行的颗粒计数和遏制。应根据需要规定条件和限制。制造商应确定并定义这些限值。这些应该是现实的、适当的和科学上合理的。在确定这些因素时，应考虑相关因素和风险，包括但不限于空调机组的可能故障、季节变化、材料和产品的性质和类型、人员数量和交叉污染风险。

暖通空调系统应适当设计，考虑设备的设计、不同房间或区域的原材料和中间产品的储存和处理，以及原材料、产品和人员的移动。应满足要求的清洁度等级和其他参数，如气流方向、空空气过滤、空气变化率、气流速度、风量、压差、温度和相对湿度、活性和非活性颗粒数以及气密性。应根据需要指定条件和限制。制造商应确定并定义这些限制。这些应该是现实的、恰当的、科学合理的。在确定这些因素时，应考虑相关因素和风险，包括但不限于空调度单元可能出现的故障、季节变化、原材料和产品的性质和类型、人员数量以及交叉污染的风险。

在考虑设施的设计以及不同区域和房间的活动时，制造商应确定其他方面，如空调机组的数量、集尘或除尘系统、空气再循环的需要、新鲜空气的百分比(在再循环空气的情况下)和空气过滤水平。

考虑到不同区域和房间的设施和活动的设计，其他方面，如空单元的数量、集尘或除尘系统、空气体再循环需求、新鲜空气比(在循环空气体的情况下)和空气体过滤水平应由制造商设定。

制造商应保留暖通空调系统、空调机组和部件的示意图。这些应该反映最初的设计和安装，以及当前的情况。在系统生命周期中所做的更改应适当地反映在更改控制记录和鉴定协议及报告中。

制造商应保存暖通空调系统、空调机组和部件的设计图纸。这些应反映初始设计和安装以及当前情况。在系统生命周期中所做的更改应适当地反映在更改控制记录、鉴定协议和报告中。

暖通空调系统中选择的部件应具有足够的容量，以确保满足设计目标(例如，加热、冷却、加湿、除湿、空气流量)，并考虑影响因素，如因泄漏和季节变化造成的空气损失。部件的构造材料和它们的位置应该不会成为污染源。例如，组件不应脱落颗粒，组件的顺序应合理，例如，过滤器的放置方式应确保系统中产生的任何可能的污染物都能被过滤器保留，不会被引入生产区域。

暖通空调系统中选择的部件应足以确保满足设计目标(如加热、冷却、加湿、除湿、空气流)，并考虑影响因素(如空泄漏造成的空气损失)和季节变化。

构件的结构材料和放置位置应确保不会成为污染源。比如组件不要掉粒子，组件的顺序要合乎逻辑；例如，过滤器的安装方式应确保系统中产生的任何可能的污染物都能被过滤器过滤，而不会进入生产区域。

为防止区域污染，通风节气阀、过滤器和其他服务等部件应可从制造区域外(如服务走廊)进入。

为防止区域污染，通风口的风门、过滤器等装置应尽可能安装在生产车间外(如走廊)。

整体设计应确保不存在不希望的、未经过滤的空气或污染物进入制造区域的可能性。

总体设计应确保不需要的、未经过滤的空气体或污染物不能进入生产区。

安全壳气密性

制造商应确保采取适当的措施来控制生产区域的产品粉尘，从而防止或最大限度地降低其他区域污染和可能的交叉污染的风险。在某些情况下，建议在房间或区域之间设置气闸或通过舱口。此外，充分的稀释、压差(建议的最小值为5至15帕)和气流方向可以进一步支持一个区域内的安全壳。

制造商应确保采取适当的措施控制生产区域的产品粉尘，以防止或尽量减少污染风险和其他区域可能的交叉污染。在某些情况下，有必要在不同的房间或区域之间设置气闸室或缓冲室。此外，充分的稀释、压差(建议最小值为5-15Pa)和气流方向可以进一步增强一定区域的密封性。

清洁清洁

区域应保持在规定的清洁和分类水平。暖通空调系统可以通过适当的空气过滤水平、气流方向、稀释、除尘和空气交换率来支持这一点。设备、容器、人员和其他相关部件应放置在适当的位置，以免阻碍气流和暖通空调系统的有效性。

该区域应保持规定的清洁度和水平，暖通空调系统可通过适当的空空气过滤水平、气流方向、稀释度、除尘和通风率等为其提供支持。设备、容器、人员和其他相关部件应适当放置或放置在一定区域，以免干扰空气流和暖通空调系统的效率。

应通过确保材料和人员的移动在同一区域分类内，而不是在不同分类的区域之间来回移动，来防止再次污染。当这种来回移动不可避免时，应确定并实施适当的控制措施，以确保从较高等级区域移动到较低等级区域并返回到较高等级区域不会导致污染物被带入较干净的等级区域。

防止再污染的办法是保证物流和人流在同一个清洁级区域流动，而不是在不同清洁级之间来回流动。在来回移动不可避免的情况下，应确定并实施适当的控制措施，以确保从较高水平区域移动到较低水平区域并返回较高水平区域不会导致污染物进入高清洁区域。

自动监控系统

应仔细控制和监控暖通空调系统的性能，以实现和保持温度、相对湿度、气流和压差等参数的预期结果。这是为了确保在制造过程中不会偏离这些限制。监控系统应到位，以确保系统在其设计限制内运行。可以使用手动或自动(计算机化)系统。

重点应放在控制和监控暖通空调系统的性能上，以实现和保持温度、相对湿度、气流和压差等参数在预定值。这是为了保证这些参数的范围在生产过程中不会偏离。应建立监控系统，以确保系统在其设计参数范围内运行。可以使用手动或自动(计算机化)系统。

人工监控系统并不总能提供足够的证据，证明该系统能够在整个制造期间保持所有条件。

人工监控系统可能无法实时持续提供足够的证据来证明系统能够在整个生产周期内保持所有状态。

自动监控系统可以提供持续监控的可能性，更好地保证符合规定的限值。如果这些自动配对系统被认为是GXP系统，则应进行适当的验证。计算机化系统验证的范围和程度应确定、合理并适当执行。这包括但不限于对软件的访问和权限、设置限制、监控和确认警报、审计跟踪、控制、监控和报告。

自动监控系统可以提供连续监控的可能性，并更好地确保其保持在规定的条件下。如果这些自动化系统被认为是GXP系统，它们应该得到适当的验证。计算机系统验证的范围和程度应确定、合理并适当实施。这包括但不限于对软件的访问和权限、设置权限、监控和确认警报、检查记录、控制、监控和报告。

关闭空气处理单元会关闭空气体处理单元

建议暖通空调系统持续运行。如果制造商决定使用节能模式或在指定的时间间隔(如夜间、周末或更长时间)关闭一些选定的空调，应注意确保材料和产品不受影响。在这种情况下，决策、程序和记录应充分记录在案，并应包括风险评估、标准作业程序、记录和验证。这包括空气处理装置启动和关闭顺序的程序和记录。

建议暖通空调空控制系统连续运行。如果制造商决定使用节能模式或在特定时间段内关闭某些特定的空气体处理设备，如过夜、周末或延长时间，应注意确保原材料和产品不受影响。在这种情况下，决策、程序和记录应完全记录在案，包括风险评估、标准操作程序(SOP)、记录和验证。这包括空气体处理设备启动和关闭顺序的规定和记录。

会继续的。待续

材料/李嘉文原文，请登录世卫组织官方网站查询