csdm 李梦涛教授：从医生视角看分子靶向治疗时代下的新选择

托法西提的临床应用标志着类风湿性关节炎(RA)的治疗正式进入分子靶向治疗时代，也为风湿病学家的临床用药提供了新的选择。

来源|医学风湿免疫频道

李梦韬教授

北京协和医院风湿免疫科副主任教授、博士生/临床博士后导师中华医学会风湿病学分会常委兼秘书长

类风湿性关节炎是一种致残率高、疾病负担重的疾病，由该疾病引起的关节疾病是我国肢体残疾的主要原因。但通过规范化治疗，可以达到控制炎症、改善关节功能、控制疾病进展的治疗目的。

新的口服小分子靶向JAK激酶抑制剂托法西提已被最新的欧洲抗风湿联盟(EULAR)指南、美国风湿病学会(ACR)指南和2018年中国类风湿性关节炎诊断和治疗指南推荐为对传统抗风湿药物(csDMARDs)反应不佳或对RA不耐受的患者的一线治疗的新选择。

8月18日，在PIIC论坛上，李梦韬教授根据大量临床研究、现实世界研究和安全性数据，与与会专家讨论了托法替尼的临床应用疗效和安全性。

李梦韬教授在会上介绍:“托法昔布是第一种用于临床的小分子靶向JAK激酶抑制剂。经过20年的研发，可谓20年一剑。Tofacib为风湿病学家提供了一种新的武器，但它不是一把‘利刃’，需要在很多临床方面进行验证。”

01

药理学数据中的小分子靶向JAK激酶抑制剂

——“方便快捷”

我国RA患者众多，药物的方便快捷成为很多患者比较关注的问题。“口服”作为目前国内唯一的小分子靶向口服药物，与生物制剂注射给药方式相比，大大提高了患者的依从性，但患者难免会怀疑“口服”的效果是否会比“注射给药”慢。

根据托法替尼的药代动力学建议，口服托法替尼后0.5-1小时内可达到血浆药物浓度峰值，绝对口服生物利用度为74%，且给药不受食物影响。每日两次(BID)给药后，托法替布在24-48小时内达到稳态浓度，可迅速起效。

血液药物浓度-时间曲线

“JAK抑制剂的半衰期比生物制剂短，因此它们不会持续抑制细胞因子途径。此外，托法替尼的药效活性时间可维持12小时，这也是托法替尼每天给药两次的原因。”李梦韬教授说。

此外，托法替布可快速吸收和消除，无药物蓄积，第1天和第6天的平均药物浓度-时间曲线相似。因此，托法替比可用于轻度肝损害或轻度或中度肾损害的患者，仅在出现中度肝损害或重度肾损害时才应调整剂量。

血液药物浓度-时间曲线

李梦韬教授在会上指出，托法西提和甲氨蝶呤(MTX)的药代动力学不受影响。体重、年龄、性别、种族、食物等多种内外因素都不会影响托法替尼的药代动力学，因此无需调整剂量。

综上所述，托法tib口服后吸收迅速，说明其具有快速起效的特点。药代动力学不受很多内外因素影响，提示方便安全。

02

来自临床研究数据的小分子靶向JAK激酶抑制剂

——“安全高效”

口服同步研究[2]是一项为期12个月的多中心随机双盲安慰剂对照临床研究。在这项研究中，托法替比5毫克或10毫克BID给药于csDMARDs疗效不佳的活动期类风湿关节炎患者。

研究主要终点分析显示，6个月时，tofacitib 5mg BID+CSDMARD患者达到ACR20/50/70(美国风湿病学会定义的关节炎改善20%/50%/70%)的比例和DAS28-4(ESR)的缓解率明显优于对照组。患者的生活质量和功能(have迪)也得到了显著改善。

研究结论表明，托法替尼可有效控制和缓解对心血管疾病相关呼吸窘迫综合征(主要是MTX)反应不佳的类风湿关节炎患者的疾病进展。

在药物安全性方面，李梦韬教授说，“托法替尼治疗相关的不良事件的总体发生率是稳定的。在口服同步研究的中国人群中，参与研究的大多数患者对托法替尼具有良好的耐受性，92.1%的患者完成了研究。这表明托法替尼不仅有效，而且安全。”

03

来自真实数据的小分子靶向JAK激酶抑制剂

——“可靠有效”

据李梦韬教授介绍，中国类风湿性关节炎直报项目(CREDIT)已于2016年11月27日注册。截至2018年7月31日，已有32，205名类风湿关节炎患者登记，其中145名患者纳入尚洁(枸橼酸托法替尼)亚组分析。

根据瑞士信贷(CREDIT)的真实数据，与csDMARDs患者相比，接受托法替尼治疗的患者发病年龄和诊断年龄更小，病程更长，疾病活动性更高，医生对疾病的整体评估也更高。

在第一个月、第三个月和第六个月，信贷部对托法替尼柠檬酸盐亚组的患者进行了随访。结果表明，治疗后患者的疾病活动度明显提高，达到标准的患者比例明显增加。

信贷项目数据报告:枸橼酸托法昔布片的亚组分析和随访

信贷项目数据报告:枸橼酸托法昔布片的亚组分析和随访

数据库中使用托法替尼枸橼酸片的145例患者电话回访，回访率为80.7% (117例)。77.9%(81例)仍在服药。头痛3例，其他(疼痛)2例，感染1例，无严重不良事件。李梦韬教授说:“平均用药3个月后，没有发现严重的不良反应，这就是为什么患者继续使用枸橼酸托法替尼片。”

托法西提其他领域的现实世界研究结果显示[3][4][5]

托法替布单药疗效与联合治疗及肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）联合治疗疗效相似是否合并MTX对托法替布疗效无显著影响托法替布可有效降低亚洲患者疾病活动度评分（托法替布在中国尚未批准单药治疗的适应证）

综上所述，托法替比在我国治疗类风湿关节炎的疗效和安全性已逐渐被临床实践所验证。

04

小分子靶向JAK激酶抑制剂使更多的患者

未来收益的前景是可以预期的

多项研究证实，接受托法替尼治疗的患者的严重感染、结核病、恶性肿瘤、心血管事件、消化道穿孔和死亡等不良反应的发生率稳定，并保持在非常低的水平。李梦韬教授强调:“值得注意的是，对于使用强的松的剂量>:临床医生应警惕7.5毫克/天、年龄增加、女性、有院外感染史和住院次数较多的患者发生带状疱疹的风险。[6]"

此外，根据辉瑞安全性数据库的统计，托法西丁上市3年以来，感染、肿瘤、肝功能异常的发生率一直稳定，临床试验之外无新的安全性风险。[7]

托法特柠檬酸盐片剂已经在全球上市6年了，已经使用了22500多年。它们被广泛用于对心血管疾病反应不佳的类风湿关节炎患者。在中国成功上市一周年之际，以其卓越的疗效、便捷的用药、患者良好的体验，逐渐成为越来越多医生治疗RA的有力武器，让更多患者达到标准，回归健康生活。

李梦韬教授还说:“托法昔布在中国上市已经一年多了，积累的真实世界数据可以给临床医生带来很多启示，有助于临床医生对托法昔布的特性有更深入的了解。我们相信，随着未来长期的临床用药监测，托法替比将继续获得更丰富、更全面的疗效和安全性数据，让更多的RA患者从中受益。”

会议介绍

辉瑞炎症与免疫论坛(PIIC)于2018年8月18日在京成功举办。本次论坛汇聚了风湿病学和免疫学领域的数十位顶尖专家和数百名临床医生，就风湿病学和免疫学的发展、前沿和临床实践等课题进行了深入交流，为我国风湿病学和免疫学领域的医生搭建了又一个高水平的学术交流平台。

引用

[1]托法替尼柠檬酸盐片剂的说明。20170310

[2]Kremer J，等.托法替尼联合非生物性疾病改善抗风湿药物治疗活动期类风湿性关节炎患者:一项随机试验.安实习医师。2013年8月20日；159(4):253-61.

[[3]穆罕默德·金，等.国际风湿病杂志。2017;20(S1):3-16。

[4]岩本安等《公共科学图书馆·综合》。2017;12(5):e0177057。

[5]森斯等.实习医师。2018;57(5):663-670.

[6]柯蒂斯JR，等安大黄迪斯。2016;75 (10): 1843-1847.

[7]科恩S，等.风湿特2018；doi: 10.1007/s40744-018-0097-3。