促肾上腺皮质激素 促肾上腺皮质激素垂体肿瘤的发生发展

张南博士

2018年8月29日，F1000Research在线发表了德国临床神经内分泌组Renner U，Ciato D。stalagk著《促肾上腺皮质激素性垂体肿瘤发生发展的最新进展》。

库欣病是最常见的皮质醇增多症，由分泌大量促肾上腺皮质激素的垂体新皮质腺瘤引起。大多数肿瘤是偶发的，只有少数促肾上腺皮质激素腺瘤与不同的神经内分泌综合征或家族性孤立垂体腺瘤有关。促肾上腺皮质激素腺瘤的发病机制尚不清楚，但一方面是热休克蛋白90的伴侣活性异常，另一方面是泛素特异性蛋白酶8的突变部分解释了其发生发展。促肾上腺皮质激素瘤最初是良性微腺瘤，但随着时间的推移，会形成侵袭性、难治性的大腺瘤，少数情况下可转化为促肾上腺皮质激素癌，目前尚不清楚。促肾上腺皮质激素肿瘤逃避糖皮质激素负反馈的机制及良性促肾上腺皮质激素腺瘤向难治性和恶性表型发展的过程。本文就近年来促肾上腺皮质激素性垂体肿瘤发生发展的研究进展进行综述。

介绍

促肾上腺皮质激素腺瘤是来自垂体前叶的正常促肾上腺皮质激素细胞，占所有临床激素活性垂体前叶肿瘤的4%-8%。包括临床上无活性的无症状促肾上腺皮质激素肿瘤，促肾上腺皮质激素腺瘤占所有垂体肿瘤的15%。具有激素活性的促肾上腺皮质激素腺瘤患病率约为40/100万，发病率为120-240/100万/年。在成人中，促肾上腺皮质激素腺瘤主要诊断于40-60岁之间，女性的发病率约为男性的三倍。儿童肾上腺皮质激素腺瘤罕见轴在ACTH水平上缺乏反馈调节，临床上大多数活动性ACTH腺瘤中ACTH分泌过多，导致慢性皮质醇增多症，出现库欣病的临床表现。一般情况下，由于库欣病的早期症状比较不明确，从发病到确诊会有几年的延迟。在诊断时，约90%的患者患有直径小于1厘米的促肾上腺皮质激素微腺瘤；在某些情况下，磁共振成像很难检测到这些肿瘤。经蝶手术通常是最初的治疗方法，但并不总是成功的。在切除不完全的情况下，肿瘤可能会随着时间的推移而扩大并变得更加难治，需要重复手术、放疗、药物治疗或肾上腺切除术。在极少数情况下，促肾上腺皮质激素腺瘤最终转变为转移性促肾上腺皮质激素癌。最近建立了替莫唑胺治疗，并在单个病例中取得了一些成功。

遗传性肾上腺皮质腺瘤的遗传学

不到5%的促肾上腺皮质激素腺瘤是家族性腺瘤，是各种遗传性内分泌综合征或家族性孤立性垂体腺瘤中的罕见肿瘤。多发性内分泌肿瘤1型是由编码肿瘤抑制基因menin的MEN1基因突变引起，主要表现为催乳素腺瘤和生长激素腺瘤，促肾上腺皮质激素腺瘤仅占5%左右。到目前为止，在多发性内分泌肿瘤4型中已经报道了一例促肾上腺皮质激素腺瘤，其中细胞周期调节剂p27 Kip1被CDKN1B基因的失活突变破坏。卡尼综合征是由编码1型α蛋白激酶调节亚单位的PRKAR1A基因种系突变失活引起的。报告一例促肾上腺皮质激素腺瘤。DICER1综合征与胚胎发生过程中不同类型胚泡的发生发展有关，2%的患者出现促肾上腺皮质细胞腺瘤，这是垂体胚泡瘤的唯一表现。DICER1综合征患者携带一种常染色体显性突变的DICER1基因，该基因编码DICER蛋白，即处理内切核糖核酸酶的微小核糖核酸。这表明干扰微小核糖核酸的产生和改变其靶基因的调节可能是促肾上腺皮质激素的原因。然而，尚不清楚哪些微小核糖核酸会受到影响，它们如何诱导促肾上腺皮质激素肿瘤的发生，以及为什么只有少数患者发生促肾上腺皮质激素母细胞瘤。

患者仅显示垂体肿瘤的遗传性疾病被定义为家族性孤立性垂体腺瘤。约20%的家族性孤立性垂体腺瘤患者携带芳香烃受体相互作用蛋白突变，而大多数家族性孤立性垂体腺瘤的潜在突变尚不清楚。在家族性孤立性垂体腺瘤中，促肾上腺皮质激素腺瘤约占所有垂体肿瘤的5%。

在几项散发性垂体腺瘤的大型队列研究中，散发性促肾上腺皮质激素腺瘤中仅发现3个AIP突变和3个menin突变，表明散发性促肾上腺皮质激素腺瘤中的基因突变仅在引起遗传性促肾上腺皮质激素肿瘤中起次要作用。

散发性促肾上腺皮质激素腺瘤的遗传和表观遗传修饰

大多数促肾上腺皮质激素腺瘤是单克隆起源的散发性肿瘤。杂合性缺失结合不同突变导致肿瘤抑制基因缺失或癌基因激活，可能在散发性促肾上腺皮质激素腺瘤的发生中起作用。

虽然在过去的十年里取得了长足的进步，但对促肾上腺皮质激素腺瘤的遗传背景仍然了解不足。近年来，在成人患者中，约有20%-60%的促肾上腺皮质激素腺瘤检测到基因编码的泛素特异性蛋白酶8 蛋白的复发性功能增益突变，取得了重要进展。由于这种突变在任何其他垂体肿瘤中都没有发现，很明显这种突变对促肾上腺皮质激素腺瘤是特异性的。USP8参与泛素化/去泛素化过程，是一种翻译后蛋白质修饰形式。在这个复杂的过程中，特定的蛋白质被泛素化，然后被溶酶体降解，或者通过去稳定化从降解中拯救出来。USP8是一种介导靶蛋白泛素化的酶，促肾上腺皮质激素腺瘤中描述的突变导致这种蛋白活性的增加。USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤表现出更稳定或更高水平的蛋白质，其活性受泛素化/去稳定化调节。

众所周知，许多蛋白质至少部分受泛素化/去稳定化的调节。原则上，所有USP8调节蛋白，如果在促肾上腺皮质激素腺瘤中表达，都可能受到USP8突变的影响。在此背景下，已经确定两种候选蛋白可能在具有USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤中起致病作用，并作为药理学靶点:表皮生长因子受体1和生长抑素受体5型。酪氨酸激酶受体的表皮生长因子受体在促肾上腺皮质激素细胞中的表达及调节促肾上腺皮质激素刺激表皮生长因子和转化生长因子-α 的作用。表皮生长因子受体是稳定的，其在具有USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤中的表达增加，这增强了泛素化。因此，促肾上腺皮质激素刺激的表皮生长因子/转化生长因子-α 活性增加，可能导致促肾上腺皮质激素产生过多。事实上，具有和不具有USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤之间的比较研究表明，表皮生长因子受体的表达和活性在具有USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤中增强，尽管这在另一项研究中没有得到证实。在SSTR5的情况下，USP8突变将导致这种受体活性的表达增加，表明USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤可能对帕瑞肽有更好的反应，帕瑞肽是一种生长抑素类似物，通过SSTR5抑制促肾上腺皮质激素腺瘤的生长和促肾上腺皮质激素的分泌。此外，库欣病相关蛋白是糖皮质激素受体，其表达或功能或两者至少部分受泛素化/去稳定化调节。后者调节对糖皮质激素的反应，对糖皮质激素的抵抗是库欣病的典型特征。促肾上腺皮质激素腺瘤对糖皮质激素的敏感性是否降低与USP8的突变状态有关还有待进一步阐明。有趣的是，最近的一篇文章表明，在大鼠的正常促肾上腺皮质激素细胞中，前POMC肽被泛素化直接降解。因此，用多泛素化抑制剂K48R处理促肾上腺皮质激素细胞，可以促进ACTH的产生。这是否也与人类促肾上腺皮质激素肿瘤细胞有关尚待证实。对比研究表明，USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤较小，女性USP8突变患病率较高。在最近的一项研究中，与成人相比，库欣病儿童的USP8突变发生率较低。虽然克鲁克细胞腺瘤中USP8突变的发生率降低，但Nelson肿瘤中USP8突变的比例与一般促肾上腺皮质激素肿瘤相同。USP8突变患者诊断较早，术前24小时尿血浆游离酒精水平较高。USP8突变的促肾上腺皮质激素肿瘤复发明显增加，且复发较早。不像促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素分泌型促肾上腺皮质激素

目前在促肾上腺皮质激素腺瘤中除突变的USP8外，未发现其他复发突变。因此，半数以上的促肾上腺皮质激素腺瘤病例可能有不同的遗传背景，可能与不同单基因突变有关，也可能是表观遗传机制所致。到目前为止，促肾上腺皮质激素腺瘤中已经报道了几种不同的基因突变，主要影响细胞周期调节蛋白、信号转导蛋白、癌基因和抑癌基因。最近，在库欣病的146名儿童和35名成人中发现了Cdk5和ABL酶底物1基因的功能性缺失突变:2名儿童和2名年轻人。突变的CABLES1蛋白失去了对促肾上腺皮质激素肿瘤细胞生长的抑制作用，这可能解释了为什么所有受影响的患者都患有促肾上腺皮质激素大腺瘤。

鉴于突变只在某些促肾上腺皮质激素肿瘤中起致瘤作用，认为DNA甲基化、组蛋白甲基化/乙酰化、miR等表观遗传改变对促肾上腺皮质激素肿瘤的形成有相当大的影响。关于这个主题的大多数研究是在未选择的不同类型的垂体腺瘤中进行的。腺瘤亚组检测到促肾上腺皮质激素肿瘤和不同因素的表观遗传变化。蛋白脱乙酰酶在促肾上腺皮质激素肿瘤中的特异性研究表明，组蛋白脱乙酰酶的缺失可能在诱导糖皮质激素抵抗中起作用，而组蛋白脱乙酰酶抑制剂的治疗降低了促肾上腺皮质激素肿瘤细胞的存活率和促肾上腺皮质激素的分泌。许多由DNA甲基化或组蛋白甲基化/乙酰化引起的表观遗传改变直接或间接影响肿瘤抑制基因p53和视网膜母细胞瘤蛋白的表达，提示这些因素是表观遗传改变的突出靶点。一个关于促肾上腺皮质激素细胞癌中Rb表达缺失的病例报道支持了这种肿瘤抑制因子在促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的发生中起作用的观点，但它显然参与了肿瘤的进展，而不是腺瘤的发生。

微小核糖核酸结合特定的信使核糖核酸，阻止它转化为相应的蛋白质。据报道，在一般垂体腺瘤或特定的促肾上腺皮质激素腺瘤中，有几种微小核糖核酸过度表达或表达不足。例如，垂体肿瘤的侵袭性特征与miR-106b-25簇的过表达有关，miR-106b-25簇由miR-25、miR-93和MiR-106 b组成。此外，miR-106b-25在难治性促肾上腺皮质激素克鲁克细胞腺瘤中的表达高于其他促肾上腺皮质激素腺瘤，表明miR聚集也与难治性促肾上腺皮质激素肿瘤有关。在另一项关于促肾上腺皮质激素肿瘤中miR表达的研究中，miR-141水平降低的患者有更好的缓解机会，而其他MiR的表达和促肾上腺皮质激素作用较低。

促肾上腺皮质激素腺瘤的糖皮质激素抵抗

在正常的促肾上腺皮质激素细胞中，促肾上腺皮质激素的产生和释放受糖皮质激素的负反馈控制，并保持良好的平衡。如有必要，促肾上腺皮质激素和糖皮质激素的产生可以暂时适应特定的生理或病理生理条件。).虽然血清糖皮质激素水平显著升高，但促肾上腺皮质激素肿瘤细胞仍产生过量的促肾上腺皮质激素，提示糖皮质激素负反馈受损。目前尚不清楚促肾上腺皮质激素肿瘤细胞对糖皮质激素产生耐药性的原因。糖皮质激素受体基因编码核受体亚家族第3组C成员1 突变失活罕见。由于促肾上腺皮质激素肿瘤细胞的GR水平大多增强，对糖皮质激素缺乏反应不能用GR下调来解释，因此，糖皮质激素受体功能的另一种损害肯定与糖皮质激素抵抗有关。两种候选物质，睾丸孤核受体4 和热休克蛋白90 ，在糖皮质激素受体功能障碍中起重要作用。

TR4是一种核受体，可以激活和抑制不同器官的转录。TR4在促肾上腺皮质激素腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞肿瘤细胞系中过度表达，并可通过与促肾上腺皮质激素启动子结合激活编码促黑皮质激素原基因的促肾上腺皮质激素。如果TR4被丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶磷酸化，其活化将进一步增强。在患有促肾上腺皮质激素肿瘤的裸鼠中，TR4过表达刺激促肾上腺皮质激素分泌和肿瘤细胞生长。研究表明，TR4与糖皮质激素受体的相互作用可以克服糖皮质激素受体对POMC转录和促肾上腺皮质激素分泌的负调节，提示TR4可能促进对糖皮质激素负反馈的抵抗。在促肾上腺皮质激素肿瘤小鼠模型中，ERK抑制剂MEK-162抑制ERK介导的TR4磷酸化，减少促肾上腺皮质激素的产生，抑制肿瘤生长，表明TR4靶向或抑制可能是库欣病的新治疗方法。

热休克蛋白90是一种伴侣蛋白，可以通过诱导构象变化来稳定和调节不同的蛋白质。热休克蛋白90干扰糖皮质激素受体，促进配体结合和受体向细胞核移位，在糖皮质激素受体的功能中起重要作用。然而，在某些条件下，热休克蛋白90会损害糖皮质激素受体的功能。促肾上腺皮质激素腺瘤患者垂体前叶热休克蛋白90的表达显著高于正常垂体前叶，HSP90蛋白的过度表达抑制了伴侣成熟糖皮质激素受体的释放，导致部分糖皮质激素抵抗。c端热休克蛋白90抑制剂，如新霉素和西马林，可在体外诱导促肾上腺皮质激素肿瘤细胞释放成熟糖皮质激素受体，水飞蓟宾可在促肾上腺皮质激素肿瘤细胞移植小鼠模型中恢复糖皮质激素抵抗，导致疾病症状部分恢复。这表明西比灵已被用作治疗肝病和鹅膏蕈碱中毒的安全药物，这可能是库欣病的新治疗选择，相关临床研究目前正在准备中。

促肾上腺皮质激素腺瘤的研究进展

促肾上腺皮质激素性垂体肿瘤的类型

根据世界卫生组织2017年对垂体肿瘤的分类，促肾上腺皮质激素肿瘤的特征是Tpit的表达，Tpit是一种转录因子，在产生促肾上腺皮质激素的垂体细胞谱系中特异性表达。在组织学上，促肾上腺皮质激素分泌激素进一步细分为致密和稀疏的颗粒状促肾上腺皮质激素腺瘤和克鲁克细胞腺瘤。在2017年世卫组织分类中，纳尔逊肿瘤未被归类为特定实体。纳尔逊肿瘤最初被定义为8%至29%的患者的促肾上腺皮质激素大腺瘤难治性进展，这些患者因慢性皮质醇增多症接受了双侧肾上腺切除术治疗。人们认为去除过量的皮质醇可能在纳尔逊肿瘤的发展中起着因果作用。然而，因为大多数接受肾上腺切除术的促肾上腺皮质激素腺瘤患者保持稳定或进展缓慢，并且患者接受了足够的皮质醇替代治疗，所以去除与肾上腺切除术相关的皮质醇过量不太可能是纳尔逊肿瘤形成的原因。但由于增殖指数增加，浸润性生长，尼尔森瘤在极少数情况下可发展为垂体瘤。没有证据表明导致纳尔逊肿瘤形成的共同特定遗传背景。在最近的一项研究中，发现纳尔逊肿瘤中USP8突变的比例与促肾上腺皮质激素肿瘤中的比例相似。因此，Nelson肿瘤发展的机制尚不清楚。

克鲁克细胞腺瘤的特点是胞浆颗粒被透明物质替代，称为克鲁克氏改变。在最近的一项研究中，根据皮质醇增多症的程度，致密/稀疏的促肾上腺皮质激素肿瘤显示局灶性克鲁克透明变性。这表明克鲁克细胞腺瘤没有特定的遗传/表观遗传背景，但它起源于高皮质醇状态下的致密/稀疏促肾上腺皮质激素腺瘤。致密/稀疏颗粒状促肾上腺皮质激素腺瘤和克鲁克细胞腺瘤在USP8突变和非突变肿瘤比例上差别不大，观察结果支持上述观点。目前，克鲁克细胞腺瘤发生发展的潜在机制尚不清楚。在WHO 2017年高危垂体腺瘤分类中，克鲁克细胞腺瘤被列为难治性肿瘤，因为这些肿瘤的增殖指数增加，并且在微腺瘤状态下一直呈侵袭性生长。由于克鲁克细胞腺瘤有转化为促肾上腺皮质激素癌的危险，建议对这些腺瘤进行化疗，以防止转化。在世卫组织的新分类中，无症状的促肾上腺皮质激素腺瘤也是一种难治性垂体肿瘤。肿瘤实体为Tpit阳性，表达不同的POMC前体蛋白，但不分泌促肾上腺皮质激素；。此外，与促肾上腺皮质激素合成相关的基因表达与分泌促肾上腺皮质激素的腺瘤不同。因此，临床上无症状的促肾上腺皮质激素腺瘤是无功能垂体腺瘤的一个成员。根据最近的研究，大约20%的无功能垂体腺瘤是无声的促肾上腺皮质激素腺瘤。关于无声的促肾上腺皮质激素腺瘤及其不能分泌促肾上腺皮质激素，有几种假说和推测。无症状性促肾上腺皮质激素腺瘤可能并非起源于垂体前叶的正常促肾上腺皮质激素细胞，而是起源于间质部的黑皮质素表达细胞，因此它可能具有与正常促肾上腺皮质激素腺瘤不同的特征。也有基于电镜的证据表明，无声的促肾上腺皮质激素腺瘤增加了溶酶体的数量，并表明这些溶酶体与分泌颗粒融合，导致推测的分泌前细胞中促肾上腺皮质激素的破坏。此外，在无声的促肾上腺皮质激素腺瘤中，促黑皮质素产物加工酶的功能或表达可能受到干扰，并且已经报道了这些激素刺激翻译酶的异常。然而，在未来的研究中，仍有必要阐明无声促肾上腺皮质激素腺瘤的发展过程。观察到沉默促肾上腺皮质激素腺瘤可能没有突变的USP8，这可能表明沉默促肾上腺皮质激素腺瘤与经典促肾上腺皮质激素腺瘤具有不同的遗传背景。但在某些情况下，无声的促肾上腺皮质激素腺瘤会自发转变为分泌促肾上腺皮质激素腺瘤，反之亦然，说明无声的促肾上腺皮质激素腺瘤和分泌促肾上腺皮质激素腺瘤至少在某些情况下可能有相同的起源。像大多数无功能垂体腺瘤一样，无症状的促肾上腺皮质激素腺瘤在侵袭性大腺瘤形成后才被诊断。在这种情况下，完全手术切除是不可能的，进一步的临床管理这些肿瘤是相当具有挑战性的。在极少数情况下，无声的促肾上腺皮质激素腺瘤最终会转变为垂体癌。

微腺瘤、大腺瘤和难治性促肾上腺皮质激素肿瘤

在诊断中，大多数分泌促肾上腺皮质激素的腺瘤是微腺瘤，在某些情况下很难通过常规成像技术发现。当促肾上腺皮质激素腺瘤达到临界大小，直径超过2mm时，弥散性给肿瘤细胞输送的氧气将不再充足，肿瘤内缺氧将迫使血管生成，导致肿瘤新生血管化。血管生成最重要的调节因子是缺氧诱导因子-1 ，它在常氧条件下不活跃，但在缺氧条件下活跃。活化的缺氧诱导因子-1 诱导多种血管生成因子的产生，如血管内皮生长因子A、碱性成纤维细胞生长因子和血小板衍生生长因子，抑制抗血管生成成分的形成。最后，刺激内皮细胞和周细胞的增殖，促进管状结构的形成，诱导新血管定向萌发进入生长肿瘤的缺氧区。缺氧诱导因子-1 异二聚体蛋白由两个亚单位组成:氧调节的HIF-1 α和组成型表达的HIF-1 β。正常氧条件下，HIF-1α的半衰期很短，由于永久性泛素化降解，很少或没有活性的HIF-1。缺氧条件下，缺氧诱导因子-1α泛素化受阻，缺氧诱导因子-1形成活跃，诱导血管生成。上述USP8蛋白干扰HIF-1α的去分化过程，这将有助于研究具有或不具有USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤的HIF-1水平是否不同，以及促肾上腺皮质激素腺瘤的血管化是否可能影响RWWD3基因的产物，RWD含有小泛素化增强子。后者在缺氧时上调，在垂体肿瘤中过度表达。RSUME能稳定HIF-1，促进VEGF-A分泌。因此，RSUME的敲除与体内外垂体肿瘤中缺氧诱导因子-1和血管内皮生长因子-A产生的减少有关。USP8是否具有类似于影响促肾上腺皮质激素肿瘤血管生成生长因子产生的HIF-1的稳定性，有待进一步研究。

肿瘤中新血管的形成需要打破肿瘤细胞之间的细胞-细胞接触。因此，在新生血管形成过程中，不仅产生了刺激血管生长的因子，还产生了降解肿瘤细胞外基质的因子。在这些过程中，基质金属蛋白酶家族酶及其负调节因子发挥重要作用。这些可溶性因子不仅可以为局部浸润血管铺平道路，还可以扩散到肿瘤细胞基质和腺瘤周围的解剖结构中。因此，在血管生成过程中，存在基质降解成分支持肿瘤细胞迁移并侵入肿瘤边缘周围组织的风险。RSUME不仅在促肾上腺皮质激素肿瘤中具有血管生成特性，而且刺激促肾上腺皮质激素肿瘤细胞的迁移和侵袭性生长。正常情况下，促肾上腺皮质激素大腺瘤以侵袭性生长为特征，但克鲁克细胞腺瘤中已出现侵袭性生长，如微腺瘤。

在对正常垂体前叶和促肾上腺皮质激素的比较研究中，发现腺瘤中有数百个基因、MiR、蛋白质和肽上调或下调。这并不奇怪，因为在成年人的垂体前叶中，细胞不正常生长，也不经历血管生成或侵袭。因此，与这些事件相关的所有因素都存在于促肾上腺皮质激素腺瘤的一些不同表达中，但需要强调的是，这些异常表达模式主要是促肾上腺皮质激素腺瘤的结果，而不是原因。因此，促肾上腺皮质激素肿瘤具有不同的非侵袭性和侵袭性生长，如miR106b 25、细胞周期蛋白D2、锌指蛋白676、死亡相关蛋白激酶1和TIMP2基因、与TGF-β和G蛋白信号通路相关的基因、DNA损伤反应通路和粘附斑相关通路的不同表达。虽然已经推测促肾上腺皮质激素异常表达的因素在促肾上腺皮质激素腺瘤的扩张中起作用，从而代表了普遍接受的药物治疗靶点， 已在少数小鼠同种异体移植促肾上腺皮质激素肿瘤模型中得到证实，但尚未引起相应的临床研究。

促肾上腺皮质激素癌

根据WHO 2017年的分类，脑垂体癌占所有脑垂体肿瘤的比例不到0.1%，其特点是有形成转移的能力。遗传性和散发性垂体瘤均可转化为垂体瘤。虽然促肾上腺皮质激素在所有垂体肿瘤中的比例相对较小，但约占所有垂体肿瘤的35%-48%。这可能是由于促肾上腺皮质激素肿瘤中难治性肿瘤类型的比例相对较高。在大多数报道中，促肾上腺皮质激素癌有几个共同的特征是明显的，如不完全手术切除后腺瘤反复复发和短期反应，但最终对不同的药物治疗或放疗产生耐药性。通常，从第一次诊断促肾上腺皮质激素腺瘤到垂体癌表型完全表达之间有几十年的时间。目前没有证据表明存在导致脑垂体癌的特定遗传或表观遗传背景或共同因素。在最近的一项荟萃分析中，与难治性垂体腺瘤相比，许多与刺激细胞生长、血管生成和侵袭性相关的因子被发现上调，而包括生长抑制剂和凋亡诱导剂 Bcl-X和O 6-甲基鸟嘌呤)DNA甲基转移酶在内的几个因子被下调。然而，这些因子在侵袭性腺瘤和非侵袭性腺瘤、微腺瘤和大腺瘤或低血供和高血供垂体腺瘤中的表达不同。这些数据表明，与难治性垂体肿瘤增加相关的变化的积累，而不是垂体癌特异性突变或表观遗传变化，最终将导致垂体癌转移的发展。

替莫唑胺是一种烷基化的化疗药物，已被确定为治疗脑垂体癌的有效化合物。在MGMT高表达的垂体瘤中，替莫唑胺的作用降低。MGMT在克鲁克细胞腺瘤、尼尔森瘤、侵袭性促肾上腺皮质激素大腺瘤和促肾上腺皮质激素癌中的表达大多较低。这可能解释了在一些病例中促肾上腺皮质激素癌对替莫唑胺治疗的相对良好的反应。然而，这也表明晚期难治性促肾上腺皮质激素瘤型可能已经用替莫唑胺治疗以防止其转化为促肾上腺皮质激素癌。

结论

促肾上腺皮质激素腺瘤多为散发性肿瘤。只有少数促肾上腺皮质激素腺瘤有遗传背景，与神经内分泌综合征或家族性孤立性垂体腺瘤有关。在散发性促肾上腺皮质激素腺瘤中，最近发现激活复发性USP8基因的突变，这种突变存在于约40%分泌促肾上腺皮质激素的腺瘤中。USP8突变通过刺激EGFR的表达参与促肾上腺皮质激素的病理生理，从而增强表皮生长因子诱导的促肾上腺皮质激素的产生。USP8的突变也增加了SSTR5的表达，因此USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤对生长抑素类似物帕瑞肽通过SSTR5的治疗反应较好。目前，在促肾上腺皮质激素腺瘤中没有发现其他复发性突变，这表明单一的不同突变或表观遗传变化可能在促肾上腺皮质激素腺瘤的发生中起作用。与正常促肾上腺皮质激素细胞相比，促肾上腺皮质激素肿瘤细胞分泌的促肾上腺皮质激素能抵抗糖皮质激素反馈控制。最近的研究表明热休克蛋白90的过度表达与库欣病有关。因此，HSP90抑制剂如水飞蓟素有望恢复促肾上腺皮质激素腺瘤的糖皮质激素反应性，逆转库欣病的病理生理变化。在促肾上腺皮质激素腺瘤从微腺瘤到侵袭性大腺瘤，最后到罕见的促肾上腺皮质激素癌的发展过程中，许多因素被上调或下调，这可能为新的药物治疗策略提供可能的靶点。然而，尽管在了解促肾上腺皮质激素腺瘤的发生和发展方面取得了显著进展，但仍有许多工作要做，以探索其潜在的机制，并且新的发现在临床应用于促肾上腺皮质激素腺瘤的诊断和治疗方面仍不令人满意。