恩度说明书 恩度大起底！这个国产药该不该用，看完这篇就清楚

目前国内晚期非小细胞肺癌一线治疗(初治)已批准两种抗血管生成药物，一种是贝伐单抗(商品名:Avastin)，另一种是国产重组人内皮抑素(商品名:endostatin)。

贝伐单抗在临床上应用广泛，但恩多很少使用。甚至有人认为恩多没有效果。但在最新的国家医保药品目录中，恩多仍然是一种非小细胞肺癌治疗药物。恩多会是好药吗？今天我们将讨论恩多和贝伐单抗。

Endu的前世

肿瘤血管生成理论之父犹大·福克曼是最早发现血管抑素和内皮抑素的人。

1991年，他发现了这两种蛋白质，并开始通过他创办的EntreMed公司开发它们。在临床研究阶段，内皮抑素暴露出制备困难、药物稳定性差的缺点，单独使用内皮抑素疗效不明显，通常不能显著降低肿瘤。当然，这也是大多数抗血管生成药物的特点，单一药物只能抑制肿瘤生长而不能显著降低肿瘤。由于疗效不明确，内皮抑素最终未能通过二期临床研究，于2004年停止研发。

1999年，罗回国，开始研发基于内皮抑素的新药。他以首席科学家的身份在烟台创办了迈德金生物工程有限公司。罗知道内皮抑素不稳定，通过添加9个氨基酸对内皮抑素进行了修饰，使其更容易制备，相对更稳定。这是远藤。2001年，内皮抑素的改良版恩多进入临床研究。

2004年，在中国进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的三期临床研究表明，恩多联合长春瑞滨+顺铂(NP化疗)治疗新治疗或复发的晚期非小细胞肺癌显著提高了客观缓解率(35.4% vs 19.5%)和中位疾病进展时间(6.3个月VS. 3.6)

基于这一研究结果，恩多于2006年获准在中国上市，其适应症为晚期非小细胞肺癌(包括鳞状细胞癌)。

然而，与贝伐单抗相比，10多年来一直不温不火。两者有什么区别？

它们都是抗血管生成的，但恩多与贝瓦非常不同

由制药巨头罗氏公司开发的贝伐单抗是世界上第一个被批准的抗血管生成药物。贝伐单抗在药理学、给药和不良反应方面与恩多不同。

药理学差异

贝伐单抗的药理学非常清楚。是VEGF(血管内皮生长因子)的抗体，可以中和VEGF，这个VEGF可以促进血管生成。贝伐单抗杀死血管内皮生长因子，自然抑制血管生成。

内分泌复杂。这叫做内皮抑素，但如何抑制还不清楚。内分泌似乎对许多血管生成相关因子有影响。直到内分泌上市近十年后，才明确内分泌应该主要通过下调VEGF和VEGFR来抑制血管生成。

用药方法的差异

贝伐单抗使用相对方便。贝伐单抗静脉输注给药，第一次静脉输注持续90分钟。如果第一次输液的耐受性好，第二次输液的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟输注有良好的耐受性，所有后续输注可在30分钟内完成。通常，贝伐单抗每3周静脉输注一次。

使用ENDU比较麻烦，ENDU也是静脉输液给药。但由于不稳定，半衰期短，ENDU的输注时间特别长，ENDU一般有两种输注方式:

标准静脉输液方法:每疗程连续输液14天，每次输液3-4小时，然后停药休息7天，再继续下一个周期。

另一种输液方式:安装微型静脉输液泵，给患者24小时连续输注恩度5天，每21天为一个治疗周期。

建议进行2-4个周期的耐力治疗。如果患者耐受，可以适当延长。但是因为耐力的使用太麻烦，患者基本都要住院。能坚持耐力维持治疗的患者数量应少于贝伐单抗维持治疗的患者数量，这可能是影响耐力长期疗效的关键点之一。

不良反应差异

虽然贝伐单抗在抗血管生成药物中不良反应相对较轻，毕竟不是口服药物，靶点单一，但抗血管生成药物常见的不良反应，如高血压、蛋白尿、血栓形成、出血、消化道穿孔、伤口难以愈合等，都有贝伐单抗。

恩多是一种不同的抗血管生成药物，其不良反应少。基本上很少出现高血压、蛋白尿、血栓形成、消化道穿孔、伤口难以愈合等情况。即使在鳞状细胞癌患者中，也不会增加出血的风险，因此恩多是一种鳞状细胞癌患者可以使用的抗血管生成药物。

当然，恩多也有不良反应，主要是心脏不良反应。用药初期，少数患者可能出现轻度乏力、胸闷、心悸等症状。大部分不良反应经对症处理后可以改善，不影响继续用药。极少数病例因上述症状持续存在而停药。

共有30例(6.38%)患者出现心脏不良反应，主要表现为用药后2 ~ 7天内心肌缺血。心脏不良反应均为ⅰ、ⅱ级或轻、中度不良反应，不危及患者生命。其中6.4%的患者有明显的症状，但都是可逆的，大部分不影响内分泌的继续使用，无需对症处理即可缓解。只有2.1%的患者因心脏反应而停止治疗。

常见的心脏不良反应症状包括窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶见室性早搏等。，这在有冠心病和高血压病史的患者中很常见。

为了保证患者，建议临床应用时定期检测心电图，心脏不良反应患者应进行心电图监测，有严重心脏病史的应在医生的指导下使用。

除心脏不良反应外，少数患者还出现腹泻、肝功能异常、皮疹、发热、乏力等症状，多为轻度可逆。

好好治病可以吗？

恩多上市以来，疗效一直存在争议，因为与恩多相关的临床研究质量普遍不高。

2012年，荣碧雪等人的荟萃分析纳入了1953例非小细胞肺癌患者，比较了恩多联合含铂双药化疗与单用含铂双药化疗的疗效。该研究包括化疗方案，包括长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合顺铂或卡铂。结果表明，恩多联合含铂双药化疗分别使客观缓解率和疾病控制率提高了14.7%和14.7%，中位疾病进展时间、1年生存率和患者生活质量也有所改善，不良反应没有增加。

但恩多联合长春瑞滨+顺铂仍是本次荟萃分析纳入最多的方案，因此其他化疗方案联合恩多的可靠性仍不足。

另一方面，2020年长春瑞滨+顺铂作为非小细胞肺癌的一线化疗方案已经略有过时。目前非鳞状细胞癌一线化疗多为培美曲塞+铂类，鳞状细胞癌多为吉西他滨或紫杉醇+铂类。

2012年后，恩多联合上述现代化疗方案的研究结果表明，加入恩多可以显著提高客观缓解率，而中位无进展生存率和1年生存率有上升趋势，但无统计学差异。但要注意的是，这些研究规模较小，多为回顾性或观察性研究，随访时间不够，这些研究结果的可靠性不足。

ondu和贝伐单抗的疗效有区别吗？这方面的面对面研究很少，质量也不高。一项是马等人的回顾性研究，其中包括128名晚期肺腺癌患者接受紫杉醇联合卡铂化疗。比较恩多加化疗、贝伐单抗加化疗和单纯化疗的近期疗效和安全性。结果表明，恩多加化疗和贝伐单抗加化疗的客观缓解率和疾病控制率分别为31.8%、59.1%和36.1%、80.1%。0.05)。三组间不良反应无显著差异。

程颐等人比较了endo和bevacizumab联合培美曲塞和顺铂治疗EGFR或ALK阳性患者的恶性胸腔积液(胸腔积液)的疗效和安全性。结果表明，内化疗的客观缓解率为50%，贝伐单抗+化疗的客观缓解率为56.3%。两组的客观缓解率和不良反应无显著差异。

综上所述，恩多联合化疗的短期疗效，例如客观缓解率高于单纯化疗，与贝伐单抗相似，但短期疗效能否转化为无进展生存期和总体生存期的益处尚不确定。

远藤，我该用吗？

一般来说:

在非鳞状细胞癌患者中，贝伐单抗的生存益处是明确的，证据也是充分的。因此，除非有禁忌症，贝伐单抗不能使用，没有必要考虑使用endu。

鳞状细胞癌患者不应接受贝伐单抗治疗。如果一二线治疗不能接受免疫治疗，可以考虑恩度联合化疗，且无明显出血倾向。恩度联合化疗结束后，可以在患者耐受的前提下延长恩度的使用，可能更有利于延长生存期。

最后附上《中国非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识(2019版)》的治疗建议，其中证据水平最高、最可靠的是1A，最低的是3级。

推荐一线治疗

1.贝伐单抗联合含铂双药方案被推荐为具有负驱动基因突变和PS 0-1评分的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗选择[1A]。

2.埃罗替尼联合贝伐单抗可作为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者(包括无症状脑转移患者)的一线药物[2A]。

3.对于驱动基因突变阴性、PS 0-1评分的晚期非小细胞肺癌患者(包括鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)，重组人内皮抑素联合长春瑞滨和顺铂可作为2-4个周期的一线治疗[2B]，在可耐受的条件下可适当延长重组人内皮抑素的使用时间[类别3]。

4.对于具有负驱动基因突变和PS 0-1评分的晚期非小细胞肺癌患者，贝伐单抗联合含铂双药可在一线治疗后实现缓解或疾病稳定，因此建议使用贝伐单抗单药维持治疗，直至患者出现不耐受或疾病进展[1A]。如果患者使用贝伐单抗+铂+培美曲塞方案作为第一线，他们可以选择贝伐单抗联合培美曲塞维持治疗，直到患者出现不耐受或疾病进展[2A]。

二线治疗建议

对于化疗失败且未接受贝伐单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者，可选择贝伐单抗联合多西紫杉醇进行二线及以上治疗[2A]。

三线及以上治疗建议

对于驱动基因突变阴性、EGFR突变阳性的复发性晚期非小细胞肺癌(包括鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌)患者，建议使用厄洛替尼作为三线或以上治疗。

对于EGFR基因突变或ALK突变阳性的患者，应在接受相应的靶向药物治疗后使用安罗替尼，并且在接受至少两次全身化疗后，出现或复发[1A]。

特定人群的治疗建议

1.对于晚期老年非小细胞肺癌患者，一线治疗可选择贝伐单抗[2A]。

2.对于晚期老年非小细胞肺癌患者(年龄>:70岁)，三线治疗可选择安罗替尼[2A]。

3.贝伐单抗联合化疗对晚期非小细胞肺癌脑转移患者有效且安全，可作为一线选择[1A]。

4.伴有恶性胸腔积液的晚期非小细胞肺癌患者可在全身治疗的基础上局部应用贝伐单抗或重组人内皮抑素进行治疗[2B]。

另外，在使用抗血管生成药物时，一定要注意出血、胃肠穿孔、瘘管、高血压、蛋白尿等影响伤口愈合的不良反应。

参考文献:

1、内皮抑素:我们在等戈多吗？

https://doi.org/10.1093/jnci/djj252

2、荣碧雪等。恩度联合化疗与单纯化疗治疗晚期非小细胞肺癌的系统评价和荟萃分析。

3.恩多(重组人内皮抑素注射液)使用说明

4.贝伐单抗使用说明

5、程远等。恩度持续与间歇静脉输注联合一线化疗治疗晚期非小细胞肺癌的比较。

6 .、周等.重组人血管内皮抑素(Endostar)联合培美曲塞/顺铂及重组人血管内皮抑素联合培美曲塞维持治疗非小细胞肺癌的疗效和安全性:与标准化疗的回顾性比较。

7、于迅等。内皮抑素联合埃西他滨、卡铂和吉西他滨治疗晚期非小细胞肺癌的疗效:一项回顾性研究。

8.马、卢士信、、。引用该论文王志平，王志平，王志平，王志平，王志平，王志平.癌症预防研究，2015，42(01): 62-64

http://html.rhhz.net/ZLFZYJ/html/8578.2015.01.015.htm

9、程颐等.恩度和贝伐单抗联合培美曲塞/顺铂胸腔内注射治疗表皮生长因子受体-/间变性淋巴瘤激酶-肺腺癌患者恶性胸腔积液的疗效比较*。

10.《中国非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识》，2019年版