唐奕上海有机所周佳海/UCLA唐奕合作，连发2篇《Nature》

《自然》揭示了催化阿尔德烯反应的第一种酶及其周边选择性分子机制

中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室课题组周家海和美国加州大学洛杉矶分校课题组唐毅与肯德尔·侯克合作，首次对自然界中催化阿尔德-烯反应的酶及其催化氧杂狄尔斯-阿尔德反应的同源蛋白进行了表征，并分析了这两种酶及其配合物的高分辨率晶体结构。基于结构信息和计算指导，通过定点突变逆转循环选择性，阐述了如何利用两种酶几乎相同的活性位点实现对循环选择性的精确控制。这项工作发表在《自然》杂志上，唐逸研究小组的Ohashi Masao博士、Cooper S. Jamieson博士和周家海研究小组的蔡博士是该论文的第一作者。

周环反应是一种具有环过渡态的协同反应，在天然产物的合成中常被用来高效地构建多个碳碳键，具有良好的立体选择性和区域选择性。自从2011年德克萨斯大学奥斯汀分校的刘洪文研究小组首次发现能够催化多巴胺反应的SpnF以来，科学家们已经从天然产物的各种生物合成途径中发现了不同类型的新型环周酶。2019年，周家海课题组与唐逸课题组合作，系统阐述了多功能围环酶LepI立体选择性脱水、催化杂-DA反应、逆向克莱森重排反应的分子机理。

在LepI的基础上，唐逸课题组鉴定出6个序列相似性较高的o-甲基转移酶蛋白PdxI、AdxI、ModxI、EpiI、UpiI、HpiI。体外酶学研究表明，PdxI、AdxI和ModxI催化Alder-ene反应，而EpiI、UpiI和HpiI催化oxada反应。周家海课题组分析了阿尔德烯反应酶PdxI和OXA DA反应酶HpiI的apo晶体结构，得到了这两种酶与底物类似物和产物的共晶结构。在此基础上，Houk的研究小组对Alder-ene酶PdxI的催化体系进行了DFT理论计算、分子对接和动力学模拟，揭示了PdxI/AdxI/ModxI和EpiI/UpiI/HpiI在进化上的细微差异导致不同环选择性的分子机制。这项工作不仅加深了对环周反应酶催化机理的理解，也为探索新的阿尔德烯反应和杂DA反应的生物催化剂提供了新的启示。

图1吡啶酮天然产物吡哆醇及其类似物的部分生物合成途径

该工作得到了国家自然科学基金重大研究项目、上海市优秀学术带头人项目和上海国际合作项目的资助。晶体衍射数据收集于上海光源BL17U1和国家蛋白质设施BL18U1和BL19U1。

自然:从天然产物中提取新除草剂的研究取得了重要进展

活性天然产物可以抑制细胞活动中的特定靶标，在过去的一个世纪中，经常被用作医疗保健和农药研发中的先导分子。杂草抗性是威胁粮食作物生产的重要问题之一。基于环境保护和农业可持续发展的要求，有必要大力研究和开发天然产物除草剂。除草剂不仅要考虑如何更有效地杀灭杂草，还要以适应环境、安全无污染为出发点，做到作用机制独特、对环境和人类的选择性强、安全性高。

中国科学院上海有机化学研究所生物有机化学国家重点实验室的周家海课题组近年来一直从事天然产物生物合成的结构酶学研究。在以前的工作中，他揭示了真核生物非核糖体肽大环化的结构机制，并阐明了酰基转移酶负责聚酮化合物合酶识别延伸单元的底物识别机制。周家海的研究团队与加州大学洛杉矶分校的汤怡和史蒂文·雅各布森的研究团队合作，利用面向抗性基因的基因组挖掘技术，成功发现了一种新的天然除草剂aspterric acid (AA)。AA通过在植物支链氨基酸合成途径中靶向二羟基酸脱水酶成功构建了具有AA耐受性的astD转基因作物(BCAA)。抗花生四烯酸基因astD转基因植株的成功构建，表明花生四烯酸作为一种新型除草剂具有广阔的应用前景。该工作为探索农业生产中新型除草剂的开发提供了范例。相关工作发表在2018年7月11日的《自然》在线版上。