【雅马哈jog503代】苦恋“精准女神”？不如深挖“成熟化疗之美”！

精准医学是我们必须努力实现的目标，但不论现在还是将来，传统的化疗都是 NSCLC 治疗的基石。

作者丨Joy

来源丨医学界肿瘤频道

3 月 11日， 由中国临床肿瘤学会（CSCO），北京希思科临床肿瘤学研究基金会与赛诺菲公司联合举办的“肿瘤治疗艺术·CSCO赛诺菲胸部肿瘤及血液移植高峰论坛”在上海隆重召开。

下午的肺癌分会场，国内临床顶尖专家学者共同探讨精准医学时代 NSCLC 治疗的热点问题，为大家带来了一场学术上的饕餮盛宴！

从左到右：广东省人民医院吴一龙教授、上海市肺科医院周彩存教授、解放军南京总医院宋勇教授

名家视角

新兴疗法群星闪耀，化疗才是权威典范

在肺癌分会场的第一环节，上海市肺科医院周彩存教授发表了"年度盘点：2016NSCLC 治疗重磅研究"的主题演讲，通过各大研究进展对 NSCLC 治疗的 4 大热点问题进行了详细阐述。

早期肺癌方面，周教授提到了证实可切除 IB-IIIA 期 NSCLC 患者辅助治疗 5 年 DFS 和 OS 优于新辅助治疗的 CSLC-0501 研究；并详细阐述了胸腔镜手术切除肿瘤较立体定向放疗（特别是体积较大的肿瘤）可更好提高肿瘤特异性生存率的相关研究。

而晚期肺癌方面，周教授也对脑转移、靶向耐药等临床难题进行了分析，BRAIN 研究结果表明，TKI 较放疗+标准化疗可获得更优的 ORR 及 DCR，提高无疾病进展期（颅内 PFS 及 PFS）；但一、二代 TKI 在 NSCLC 患者中获得显著疗效的同时也会出现耐药现象，其中最常见的耐药机制是 EGFR20 外显子 T790M 突变的出现。

对此，今年 2 月在线发表于《新英格兰医学杂志》的 AURA3 研究可谓横扫千军如卷席，奥希替尼以超过顺铂-培美曲塞 2 倍余的生存获益完美收官。此外，KEYNOTE-024 试验中，PD-1 抗体 pembrolizumab 也较化疗延长 PD-L1 高表达肺癌患者 PFS 4个月。

如此看来，新兴疗法在肺癌治疗领域可谓形势一片大好，但 Nivolumab 却在随后开展的 Checkmate026 临床试验中获得了阴性结果：与铂类标准化疗相比，在 PD-L1≥5% 阳性表达的患者中 Nivolumab 未能延长 PFS，不仅表明肺癌免疫治疗必须对患者进行适当的选择，也提示我们对待精准医学需要更多理性的冷思考。

因此，解放军南京总医院宋勇教授在本次大会的精彩演讲中，通过化疗适用对象及优化之路的重点讲解，对精准时代下的化疗价值进行了深入思考。

宋教授首先指出，精准治疗正在改变 NSCLC 的治疗策略，但也面临无法让大多数人群获益、标本检测不理想、药物不可及和治疗费用太高等诸多问题，所以即使不断有相关研究结果公布，临床医生仍对如何利用这些数据完善临床实践存有困惑。而传统的化疗的临床应用已经非常成熟，不断的完善优化更让其基石地位无可撼动。

正如宋教授所言，靶向治疗在中国面临的最大难题就是无法覆盖所有人群。相关数据显示，中国 NSCLC 有 29% 未能发现明确的突变靶点，化疗仍为此类患者的标准一线治疗。

中国EGFR野生型患者化疗为一线的标准治疗

那么，有驱动基因突变的患者只要靶向治疗就可以了吗？

第一项化疗联合 TKI 一线治疗 EGFR M+ 患者的 NEJ005 研究发现，同步方案在 PFS、OS 及缓解率方面更具优势。以 EGFR 活化突变东亚人群为研究对象的 JMIT 研究则在不同 EGFR 突变类型的人群中观察到了 TKI 联合化疗有 PFS 获益。

此外，NCCN 指南推荐多西他赛 ± Ramucirumab、培美曲塞、吉西他滨用于靶向治疗进展后无耐药基因突变患者的全程治疗。

化疗是靶向治疗进展后无耐药基因突变患者全程治疗的主力军

一般情况下，驱动基因突变型 NSCLS 患者经过靶向治疗，平均病程可维持到 10 个月，甚至 1 年多。但出现肿瘤进展后该采取单纯化疗还是小分子 TKI 联合化疗呢？

日本的 IMPRESS 研究结果表明，无论 PFS 还是 OS，这两组没有统计学的差异，甚至在安全性方面，OS 里面加上 TKI 和化疗的联合，反倒不如单纯的化疗。这提示我们，TKI 治疗进展后应该把化疗作为再次选择的标准。

化疗是中国EGFR/ALK-TKI治疗后快速进展患者的标准治疗

所以说，无论驱动基因阳性或阴性，化疗都是 NSCLC 治疗的重要武器。而且除了以上适用对象，化疗还是中国晚期 NSCLC 患者的二、三线标准治疗。

化疗是晚期NSCLC患者二、三线标准治疗

当然，精准时代的背景下，化疗也在联合方案和剂量等方面不断完善优化，做了很多有意的新探索，正朝着更好、更强的方向不断发展。

在 REVEL 研究和 LUME-lung1 研究中，VEGFR 抗体 ramucirumab 和靶向 VEGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制剂 ninedanib 与多西他赛联用时，相比多西他赛单药组，均可改善 PFS 和 OS；FLEX 试验中，化疗联合西妥昔单抗较单纯化疗为 EGFR 高表达的肺鳞癌患者增加 2.3 个月生存获益。

化疗联合免疫治疗相关的 KEYNOTE-021 研究同样显示化疗+免疫治疗组的 ORR 和 PFS 均优于单用化疗组。

此外，日本 Ⅲ 期 WJOG5208L 研究发现，对于晚期或复发的非小细胞肺鳞癌，奈达铂+多西他赛方案在总生存和不良反应方面均优于顺铂+多西他赛方案，中位 OS 突破1年，成为晚期鳞癌一线治疗新选择。

而多西他赛作为晚期 NSCLC 重要的一线化疗药物，长期以来存在这使用剂量的东西方差异（日本和韩国的学者用 60mg/㎡，而欧美以 75mg/㎡ 为主）。对此，TFINE 研究证实晚期肺癌患者多西他赛 60mg/㎡ 较 75mg/㎡ 疗效相当，但安全性更好，尤其腹泻发生率明显降低，建议为亚洲人群的优选剂量。

可见精准时代的到来在一部分具有明确治疗靶点的患者中实现了长期生存，但耐药、异质性、检测质量等问题也层出不穷，这让临床医生陷入了两难选择的境地。

所以本次会议除了专家演讲，还精心设计了以"传统治疗手段 VS 新兴治疗方法--共存 or 取代？"为主题的辩论环节，各位辩手精彩睿智的对话，引得听会专家学者多次拍手称好，成为会议的一大亮点。

争锋相对

探讨"精准前行"的正确方向

辩论主持（中）：上海市肺科医院周彩存教授，福建省肿瘤医院黄诚教授

共存方辩手（左）：复旦大学附属中山医院胡洁、中山大学附属肿瘤医院蔡修宇、温州医科大学附属第一医院谢聪颖、河南省肿瘤医院王慧娟、复旦大学附属肿瘤医院朱正飞

取代方辩手（右）：浙江大学附属第一医院赵琼、湖南省肿瘤医院邬麟、同济大学附属上海市肺科医院任胜祥、解放军总医院刘哲峰

对于传统化疗和新兴疗法是共存还是取代这一问题，共存方认为肺癌治疗全程管理中，化疗地位仍然非常重要，多种治疗手段可以共存。并指出了新兴疗法所面临的 4 大难题：

其一为患者人群不同。研究数据显示，中国 NSCLC 总体人群中 EGFR 突变率为 30.04%，1356 例肺腺癌患者中，驱动基因状态未知的比例为 17.3%，而 503 例鳞癌患者的未知比例则高达 87.0%，所以靶向治疗无法覆盖所有人群。

其二为基因检测质量参差不齐、标本准确性欠佳。2016 年 LUCAS 研究通过对 12 个城市，932 位患者的记录结果显示，EGFR 基因检测率为 71.4%，ALK 融合为 44.6%，ROS1 融合为 13.7%，提示真实世界中基因突变检测的结果不够理想，而且该研究还存在很大的局限性（调查仅限三级医院，不能完全反映全国的治疗情况）；此外，临床上的组织标本也获取存在很多问题，如部分患者无组织标本或无足够的组织标本进行基因分型、肿瘤内异质性、重复活检和动态检测困难，肿瘤时空异质性更限制了标本的准确性，即使经液体活检补充检测组织学活检结果仍然发现有部分 EGFR 阳性患者为假阳性。

其三为新型药物太贵太遥远。由于我国幅员辽阔且地区发展极不平衡，许多新型药物都难以在短时间内大范围应用；而且中国新药获批时间长，肺癌新药审批平均需要 8 年（其他市场一般只要 4 年），使患者的获益受到限制；再者就是新型药物大多不具备经济学优势，很多患者都没有能力承担昂贵的治疗费用。

其四为全程管理的重要性不容忽视。OPTIMAL 研究发现，EGFR 突变型患者的化疗和 TKI 治疗同样重要，联合用药可使其 OS 得到最大化的结果。所以在精准医学时代，我们必须重视和强调肺癌全程管理的重要意义。

取代方认为精准治疗时代，靶向治疗和免疫治疗应该取代传统化疗。并从靶点人群获益优势、相关检测指导诊断并为患者提供精准指导、不断研发新药惠及患者和基因检测不断优化 4 个方向阐述其观点。

主持人周彩存教授最后总结：精准医学一出现就受到了极大的关注，医生和患者都对其充满了希望，但这种希望在目前来说还不实际也不可及，成熟的化疗仍然是大多数肺癌患者治疗中不可或缺的重要手段。

肺腑之言

优化全程管理，展现治疗艺术

近 3 个小时的专家演讲和辩论之后，参会学者收获满满，但这些观点和理论该如何应用于临床实践？效果到底怎么样？

会议随即进入到精彩病例讨论的环节，深圳市人民医院杨林教授和同济大学附属上海肺科医院苏春霞教授分别对早期 NSCLS、难治性 NSCLC 的治疗策略进行了详细的讲解。

杨教授先和大家分享了一例左下肺腺癌（T1N1M0）患者的诊疗经过，证实辅助化疗可为早期 NSCLC 患者带有良好获益。

该患者为 71 岁男性，2006 年 3 月因"体检发现左下肺肿瘤 1 月余"收治入院，术前临床诊断为左下肺结节，随后行VATS左下肺切除+淋巴结清扫术，术后病理显示（左下）肺乳头状腺癌，分化中等，肿瘤大小 2cm*1.5cm*1.5cm，送检支气管断端未见癌组织浸润，送检支气管断端旁（隆突下、下肺韧带）淋巴结未见癌组织转移（0/1、0/1、0/1），送检（肺门）淋巴结见癌组织转移（1/12），术后诊断为左下肺腺癌 T1N1M0 （IIA, 6th版）。

那么下一步该选择什么治疗方案呢？根据 NCCN 指南的相关推荐，杨教授医疗团队采用了术后辅助化疗 4 周期（多西他赛+卡铂）的治疗策略，该患者定期随访至 2013 年 5 月，DFS 86个月。

在最新发布的中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南中，推荐对于适宜手术的 ⅡA、ⅡB 期原发性 NSCLC，采用解剖性肺切除（肺叶/全肺）+肺门纵膈淋巴结清扫+含铂双药方案辅助化疗（1类证据）的基本策略。

苏教授则带来了难治性 NSCLC 的病例报告：

患者男性 59 岁，2015 年 7 月因"咳痰、痰血 2 月，加重 2 天"入院治疗，诊断为左肺上叶非小细胞肺癌 cT3N2M0-IIIa 期 ，ECOG=1 分（第八版分期为 cT4N2M0-IIIa 期）。

基于 NCCN 指南 T3N2M0 行诱导化疗的推荐和多西他赛/卡铂（TP方案）用于可切除临床分期 IB-IIIANSCLC 辅助治疗、新辅助治疗安全可行的研究数据，苏教授团队于 2015 年 8 月起为患者行 TP 2 周期化疗，获得 PR 疗效，再分期结果显示左肺上叶 NSCLC cT2aN0M0-Ib 期 ，ECOG=1 分，随后患者接受全麻下行左肺上叶切除+肺癌根治术，术后诊断为左肺上叶鳞癌 pT1bN0M0-Ia 期。完成左上叶切除术后，该患者采用了多西他赛+卡铂新辅助化疗+放疗的治疗策略，定期随访至今，DFS＞17 个月。

病例讨论主持：解放军南京总医院宋勇教授、苏州大学附属第一医院马海涛教授

讨论嘉宾：（左一至三）301医院肿瘤内科刘哲峰教授、浙江大学附属第一医院胡坚教授、福建协和医院胸外科陈椿教授、（右一至三）中山大学附属第一医院巫国勇教授、广东省人民医院钟文昭教授、辽宁省肿瘤医院马锐教授

最后，讨论嘉宾们也对以上病例的治疗策略提出了自己的看法与见解，并一致认为精准医学是必须努力实现的目标，但不论现在还是将来，传统的化疗都是 NSCLC 治疗的基石。

SACN.ONC.17.02.0483t有效期至2018年9月

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