【本田ctx68多少钱】系统性红斑狼疮的药物进展

文章来源~ :010 ~ 30000 2021年第5期

作家：郭嘉、李相祥、张丽涛

(天津市中医药研究院附属医院，天津300120)

摘要：系统性红斑狼疮(SLE)是我国发病率较高的系统性自身免疫疾病，发病机制不明确。因此，促进疾病诊断、合理地给患者服药、进行合规治疗、改善长期预后、延长患者生命的过程受到重视。为了便于研究学者确认相关信息，综述了SLE的常用临床药品，为临床指导用药品提供了重要的理论依据。

关键词：系统性红斑狼疮；免疫抑制剂临床药物

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种扩散结缔组织病，主要临床特征是免疫系统攻击自己的组织，在患者体内产生大量自身抗体(以抗核抗体为代表)，导致全身性炎性反应和多器官侵袭损伤。这种病很容易发生在女性身上，我国SLE发病率约为0.3 ~ 0.7 ，如果不及时治疗，会导致侵犯器官的不可逆转的损伤，肾脏中会包含大量狼疮性肾炎(LN)，从而导致患者死亡。目前SLE的发病机制还不完全明确。大多数学者认为与遗传、环境、激素水平、免疫调节等多种因素有关[1-2]。目前SLE病程转移、病变活动、缓解可能会重复，目前还没有有效的根治疗法。临床上多应用糖皮质激素和免疫抑制剂进行治疗，但长期使用会产生多种不良反应，影响患者的生活质量。学者们仍在寻找针对性强、疗效高、安全性更好的药物，本文对SLE的药物治疗进行了简要总结。

1抗疟药

大多数研究表明，抗疟药具有阻断抗原呈递、抑制炎性细胞因子、抑制抗感染、抑制TLR(TLR)介导免疫激活、抑制血管生成、减少红斑、防止感光、稳定溶酶体膜等作用，并具有皮肤型狼疮(CLE)和椎间盘狼疮(DLE)等作用。抗疟药通过免疫调节，可以起到抗血栓形成、降低胆固醇、预防器官损伤等作用。减少狼疮活动性、血栓、感染等并发症，延长患者寿命，提高患者生活质量[3-4]。

HCQ (HCQ)是抗疟药的代表药，目前是SLE治疗的基础药。HCQ属于4-氨基喹啉衍生物，激活反膀胱天冬酶，有助于细胞凋亡，抑制内皮细胞增殖的作用。该药能抑制内源性胆固醇酯的水解，增加低密度脂蛋白受体，增加胰岛素和受体的结合，有助于降低胆固醇和低血糖效果，HCQ还有抗炎抗病毒作用。此外，HCQ在延缓肾组织纤维化过程、保护肾功能方面有着更加突出的应用价值[5]。张艳菊等[4]认为HCQ和激素长期结合，可以减少激素不良反应。与其他免疫抑制剂联系时，容易逐渐减少HCQ使用量，导致SLE复发或加重重要器官的侵犯。

二氢青蒿素也是具有潜在抗SLE活性的抗疟药。缓解各种光敏性红斑皮肤损伤的效果显著，可以改善关节痛等全身症状。传电炮减少、贫血、血小板减少、血沉增加、尿蛋白减少、ds-DNA阳性、sm抗体阳性、病理检查阳性等指标不同，目前双氢青蒿素用于SLE治疗，得到了临床一期的安全性检查结果。但是，用于SLE治疗的双氢青蒿素的临床研究仍处于初期阶段，需要进行大量的临床试验和深入的药效研究[7]。

2糖皮质激素

糖皮质激素(GC)是SLE患者临床治疗一线药物，可有效抑制结缔组织水平的上升，调节组胺物质水平，抑制抗炎和毛细血管的扩张，有效改善患者的病态症状。GC还有稳定用酶膜，具有改善休克等作用，提高临床治疗效果[8]。但是这种药物往往会引起骨质疏松症、消化系统并发症、库欣综合征、高血压等心血管疾病等副作用。在SLE的治疗中，根据疾病的初发与否、病情轻重、感染合并与否、肾脏病理类型、肾功能损伤或血液系统危机合并与否，调整GC的剂量、种类和使用治疗过程。激素治疗可分为诱导缓解期、维持期及复发治疗三个阶段。大量GC联合免疫抑制剂治疗用于诱导缓解期，维持期逐渐减少到最低治疗量。一旦病情复发，根据患者的情况增加到适当的量，直到病情稳定为止，慢慢减轻。GC的合理使用大大提高了SLE患者的生存率[9]。

3免疫抑制剂

临床上常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)、甲氨蝶呤(MMF)、环孢素(CsA)和LFF(LFF)

3.1环磷酰胺CTX是影响DNA和RNA功能的双功能甲烷化剂及细胞周期非特异性药物，在S期起着重要作用，阻碍DNA合成，引起细胞毒性作用。CTX通过抑制淋巴细胞增殖，对B细胞有强大作用，对T细胞也有毒性，还有抑制体液免疫和细胞免疫的功能。对SLE的治疗，特别是LN有很好的疗效，但甲烷化剂有骨髓抑制、感染、性腺抑制或肿瘤风险增加等副作用。长期大量的CTX治疗逐渐被GC和CTX共同使用或顺序使用免疫抑制剂所取代。王晓飞[14]实验证明，GC和CTX相结合的方法对患者更有利。激素通过抑制肝药酶系统诱导，减缓了CTX细胞毒性代谢产物的代谢速度，随后促进甲烷化作用的时间延长，减少了不良反应的发生，增加了治疗的安全性和效果，为临床使用增加了推广价值。

3.2 甲氨蝶呤 MTX作为二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻碍嘌呤正常合成，从而影响胸腺嘧啶合成，其作用于细胞分裂的S期，抑制DNA的生物合成，并发挥一定的抗炎作用[10-11]。但临床研究发现，MTX还有免疫介导的药敏反应及其他不良反应，主要表现为皮肤发红瘙痒、胃肠道反应和肝肾功能损害等，严重者发生骨髓抑制，可并发感染甚至死亡[12]，患者用药安全性较差。李广科等[11]采用小剂量激素联合MTX治疗SLE可取得显著效果，系统性红斑狼疮疾病活动度（SLEDAI）评分大幅下降，降低不良反应的产生，增强疾病的治疗效果，提高治疗安全性。冯银科等[13]认为将HCQ与MTX联合应用到治疗过程中，可减轻由MTX所导致的肝损害，减轻药物的细胞毒性，能够良好的恢复患者体液免疫功能，减轻机体对炎性反应的抵抗。

3.3 霉酸酚酯 MMF可抑制嘌呤从头合成途径，但不影响补救途径的嘌呤合成，从而抑制淋巴细胞活化，抑制生成T细胞、B细胞及抗体，减少血小板破坏，其独特的免疫抑制作用使其不发生骨髓和性腺抑制，有较高安全性。MMF还针对糖蛋白的转化起到抑制作用，能使T细胞与内皮细胞间的黏附力下降，还有减少巨噬细胞的和抑制血管平滑肌增生等作用[15]。有研究认为MMF可减少沉积于肾脏的免疫复合物，对减轻肾脏损害有一定缓解作用[16]。唐峰年等[17]将MMF联合GC治疗SLE合并血小板减少症的患者，发现治疗后患者血小板显著增高，补体C3上升，血沉及C反应蛋白比之前有所好转。此联合治疗方法药物不良反应较轻，患者易耐受。

3.4 环孢素 CsA属于钙调磷酸酶抑制剂，其在免疫反应诱导期发挥作用，有选择性抑制T细胞的能力，还能够抑制包括白细胞介素（IL）-2在内的淋巴因子的生成与释放，抑制抗原诱导产生的CD4+T细胞，抗血小板抗体有效降低，可以应用于伴有激素抵抗的SLE患者，达到治疗的效果[18]。尽管CsA有常见的不良反应，如肾毒性和高血压，但其用于皮肤病时有良好的安全性。

3.5 来氟米特 LFF是一种异唑类抗代谢性免疫调节剂，作用机制是抑制二氢乳酸脱氢酶和酪氨酸激酶的活性，抑制嘧啶合成，影响淋巴细胞的增殖和活化[19]。张清平[20]通过采用LFF结合GC治疗SLE患者，观察组较对照组的炎性细胞因子水平结果比较突出，不良反应的发生率低于对照组，证明LFF对治疗SLE患者疗效较好。冼伟福等[21]证明LFF联合强的松用于治疗LN，控制患者尿蛋白的能力较AZA联合强的松的效果更强，安全性更好，值得在临床上推广。

3.6 硫唑嘌呤 AZA是嘌呤类似物，其代谢产物巯嘌呤干扰嘌呤合成，并有细胞毒作用，可以抑制细胞和抗体介导的免疫应答，通过多种途径抑制核酸的生物合成，从而阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增生；向DNA链内掺入硫代嘌呤类似物，而导致DNA破坏。临床上AZA大多用于轻中型SLE患者，以减少GC的使用剂量，也用于LN中CTX的替代治疗。其相较于MTX的免疫抑制作用更强，且掌控SLE活动度的效果更加。AZA对LN的患者，在临床达到缓解，巩固疗效、减少复发时疗效显著[22]。

3.7 雷公藤多苷 雷公藤多苷是抗炎免疫调节的中药提取物，可阻断5-羟色胺、组胺、前列腺素E2产生，从而抑制炎性反应，阻断炎性介质的级联反应，还可抑制IL-2产生及其受体效应，诱导已活化淋巴细胞凋亡，对SLE炎性反应早期血管通透性增高、渗出水肿有明显抑制作用[23]。在免疫调节方面，雷公藤多苷还能直接抑制亢进的B细胞功能，达到辅助治疗SLE，明显改善患者免疫功能的作用，陈怡[24]观察到雷公藤多苷还对SLE患者血脂产生影响，但使用该药时要警惕生殖毒性的发生。

3.8 沙利度胺 有研究通过微阵列和miRNA筛选显示了显著的CD4+T富集和辅助性T细胞（Th）1应答与DLE病变中调节性T细胞（Treg）表达异常相关，从而诱导高水平的促炎、趋化和凋亡蛋白，从而诱发慢性炎性反应。而沙利度胺有促进细胞因子抑制、抑制巨噬细胞活化、调节Treg反应、抑制血管生成、调节T细胞和促进自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性的作用，故对治疗SLE有效。沙利度胺对DLE患者更为疗效显著，调查研究有80%～90%因该药达到临床缓解。目前沙利度胺的使用仍受致畸性、神经毒性和易栓性等不良反应的限制[25]，但DLE倾向于复发，许多患者仍需要长期低剂量的沙利度胺维持。

4 生物制剂

迄今为止，大多用于SLE治疗的生物制剂主要针对B淋巴细胞主，而在T淋巴细胞、干扰素和一些细胞因子的靶向生物制剂仍处于试验阶段。临床常用贝利木单抗（Belimumab）和利妥昔单抗（Rituximab）。依帕珠单抗（Epratuzumab）[26]是针对人类B细胞CD22的单克隆抗体，不引起B细胞减少，有一定的安全性和良好的耐受性，对治疗SLE的有一定效果，但依帕珠单抗还处于临床试验阶段。

贝利木单抗是作用于B淋巴细胞刺激因子（BLyS）蛋白的抑制剂，是第一个用于治疗红斑狼疮，同时也是获得美国食品药品管理局（FDA）和国家食品药品监督管理总局（CFDA）准许使用的单抗药物，用于治疗自身抗体阳性的全身性中度疾病活动的SLE成年患者。该药与B细胞表面的刺激因子结合后阻止B细胞发育成熟，使产生自身抗体的B淋巴细胞凋亡，有助于患者减少疾病的严重发作和使用类固醇激素的剂量。贝利木单抗尚未曾验证其在有严重活动性LN或严重活动性中枢神经系统狼疮患者中的疗效[27-28]。

利妥昔单抗是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体，能够与跨膜CD20抗原结合，可清除所有表达CD20的B细胞，抑制自身抗体分泌细胞的形成和分化，缓解SLE。其在体内的研究显示该药与B细胞表面的CD20结合，启动介导B细胞溶解的免疫反应，抵制B细胞的增殖、诱导B细胞的凋亡等机制缓解疾病。目前利妥昔单抗广泛应用于重症SLE、类风湿关节炎、血管炎等疾病[29]。

5 其他

治疗SLE还包括使用非甾体抗炎药、注射免疫球蛋白的等方法。非甾体抗炎药抑制中枢前列腺素的合成发挥解热和抗炎作用，抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激达到镇痛作用。注射免疫球蛋白是免疫治疗的有效手段，其能与巨噬细胞的Fc受体结合起到封闭作用，可以影响机体的免疫功能，阻止自身抗体产生，抗体与抗原相互作用起到减轻靶器官的受到攻击及损伤等作用。

6 小结与展望

对SLE患者，应根据疾病活动度及受累器官的类型和制定个体化的治疗方案，临床大都采用GC与免疫抑制联合应用，以减少激素的使用剂量和不良反应的产生。但生物制剂、血浆置换、免疫吸附、干细胞移植等新兴治疗方法医疗支出较大，且长期临床疗效有待临床验证，从而限制了其在临床上的应用。

在我国临床上多使用中西药联合的方法治疗SLE患者，大量事实证明中医药的实施在缩短病程、稳定病情、提高治疗效果和减轻西药不良反应方面有肯定的疗效。笔者认为应根据患者不同阶段的病机、辨证施治，合理选用中药或中成药，以使激素尽快减量乃至停用。医者们应发挥中华医药的优势，充分挖掘中医药的巨大宝库，以期到达更好的治疗效果，并为更多的SLE患者带去福音。

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中图分类号：R593.24+1

文献标识码：A

文章编号：1672－0709（2021）05-0525－04

基金项目：天津市科技支撑重点项目资助课题《寻常型银屑病皮损微观辨证方法学研究》（项目编号：18YFZCSY01090）。

（收稿日期：2020-08-12）