dmf DMF介绍

前言

在检索数据的过程中，作者发现欧洲的第一份个体和小型金融机构讨论文件是在2006年，而《安排》的最初起源也是在2001年(EDQM根据2001/83欧共体指令获得了《安排》的认证)。但美国的DMF指南是1989年开始实施的，一直持续到现在。说起活性物质主文件，美国的DMF系统是第一个，而欧洲等后续的加拿大和澳大利亚都在模仿美国的DMF系统。

DMF体系确实是一个创新，对活性物质、辅料、药物包装材料的生产厂家(DMF的持有者)、FDA、药物包装材料申请人都是有利的。第一，活性物质、辅料或药物包装材料的生产厂家只需向FDA提交资料，无需向药物包装材料申请人提供资料，从而保护了活性物质、辅料或药物包装材料生产厂家的商业秘密。第二，不同制剂的申请人使用相同的DMF，FDA不需要多次审核，节省了审核资源。第三，对于准备上市的申请人，可以重点准备。所以要介绍活性物质的主要文献，就得介绍美国的DMF体系。

DMF简介

向FDA提交一套DMF(药物主文件)文件，其中包含一种或多种人用药物的生产、操作、包装和储存过程中使用的工厂、操作过程或物质的机密细节。法律法规不要求DMF，但企业决定是否提交。DMF的内容可以支持:研究新药(IND)、新药申请(NDA)和缩写新药申请(ANDA)、另一个DMF或出口申请，以及这些申请的变更或补充申请。

DMF注册

二甲基甲酰胺有五种类型，其中，2000年后，第一类二甲基甲酰胺不再被FDA接受。

第一类:组织和人员、设施和设备以及标准作业程序；

第二类:原料药、中间产品及其原料、制剂药物；

第三类:包装材料——容器；

第四类:赋形剂、着色剂、香料及其原料；

第五类:FDA可接受的其他信息；

DMF有两种状态，

" a" = active: active状态，表示DMF可用且未关闭；

“I”=未激活:未激活，表示DMF被DMF持有者或FDA关闭。

再次激活DMF

如果非活动的DMF(或已关闭的DMF)想要成为活动的，只能通过提交激活申请来激活。激活申请应包含一套完整的DMF文件，并符合现行规定。求职信必须表明这是一个激活申请。或者DMF持有人可以提交新的DMF。

FDA每季度更新一次DMF清单。Excel和TXT列表可以在官网找到。目前，DMF清单是2016年6月30日前收到的文件，确认函是2016年7月6日前发出的。

截至2016年第二季度，共有29，414个目的地管理基金，其中52%处于非活动状态。

注:已取消DMF编号，预分配DMF No。和DMFNo。待定或分配给其他人不在DMF列表中。债务管理框架状态不传达其他信息，例如债务管理框架是否已经过技术审查或正在进行完整性评估；如果你想问DMF是否在诚信审查中，你可以发邮件到DMFOGD@fda.hhs.gov询问。活化的二甲基甲酰胺中，ⅱ型二甲基甲酰胺最多，占70%；v型最少，占2%；

DMF的注册格式

虽然目前为止DMF不要求电子版，但2017年5月以后，新提交的DMF必须以eCTD格式提交；如果它不是以欧洲标准格式提交的，它将被CDER拒绝。之前已经以纸质提交的DMF，不要求使用eCTD格式。

电子DMF可以通过FDA的ESG(电子提交网关)提交。10 GB以下的报名资料可以通过ESG提交，大部分DMF不超过10gb；FDA鼓励DMF持有人尽快获得ESG账户。超过10GB的报名资料可以通过光盘等物理媒体提交。

直到2017年5月，DMF持有者可以随时选择从目前的纸质DMF改为eCTD格式。如果DMF持有者决定切换到eCTD格式，DMF编号将保持不变。如果DMF数字之前是4位数字，要转换成eCTD格式，应该在它之前加上两个00，以达到6位数字。比如纸质版，DMF号是1234，换算成eCTD，DMF号是001234；此外，DMF持有者决定更改为eCTD格式。如果DMF的内容因为格式的改变而需要调整和变更，那么这些调整和变更需要在求职信上写清楚。

2017年5月前，当前纸质版DMF的注册信息需要两个纸质版；如果与纸质版注册信息一起提交的是DVD或CD，将不接受该DVD或CD。通过电子邮件提交的注册信息也不被接受。纸张注册信息可以双面打印。

预分配的DMF编号

希望以电子方式提交DMF文件的DMF持有人必须提前获得DMF预分配号码。纸质提交的DMF持有者也可以获得。

公司要想获得V型DMF号，就要获得一个对DMF的Clearance了解；如果没有获得许可，在申请DMF编号时，应明确说明DMF中包含的内容，如无菌加工设施申请中CMC(化学、制造和控制)的数据编制格式。

DMF应该按照CTD格式编写。Mapp(政策和程序手册)包含审查者的责任。审查人员将根据基于问题的审查(QBR)格式进行审查。第二类DMF中的所有药物和制剂也可以参考QbR格式编写，尽管这不是必需的。

转换为CTD格式

公司可以将非CTD格式的现有纸质文件转换为纸质CTD格式。在这种情况下，建议DMF持有人提交补充申请，包括CTD格式的所有部分，这些部分也包括在以前的非CTD格式中。每个部分的信息应该是完整的和最新的。原料药和辅料应提交3.2和2.3模块的数据。对于准备工作，应提交所有3.2.P和2.3.P模块数据。如果DMF的技术文件因格式变化而发生变化，如增加新的信息，则以新格式注册的求职信应说明哪些技术方面发生了变化。

沟通渠道

1)DMF的所有问题或意见均可发送至dmfquestion@cder.fda.gov，GDUFA下DMF的问题或意见除外，可通过电子邮件发送至DMFOGD@FDA.hhs.gov。

2)所有问题都需要写清楚邮件的主题、邮件的大致内容以及与DMF的关系。由于邮箱经常会受到大量垃圾邮件，邮件主题为空白色或无意义的文字或只有一个问号，邮件不会被打开。

3)如果您询问特定的DMF，则需要在电子邮件的主题中包含DMF编号。

4)关于DMF的其他问题应发送至CDER-OPQ-Inquiries@fda.hhs.gov。

5)关于查询报告类别和已批准申请中DMF变更的问题也应发送至上述电子邮件地址。

债务管理框架审查

行政复议(行政复议)

FDA的文件室在收到包括DMF文件在内的任何注册信息时，都不会发出回执通知。收到信息后，原始DMF文档将接受行政审查，以查看信息在形式上是否完整。行政复议可能需要2-3周。如果二甲基甲酰胺文件通过行政审查，食品和药物管理局将发送一封确认函，通知二甲基甲酰胺持有人二甲基甲酰胺的号码。之后，DMF的状态被激活。如果未能通过行政审查，FDA将通知DMF持有人DMF中的缺陷，只有在这些缺陷得到纠正后，DMF的状态才会生效。

技术审查(技术审查)

只有在下列情况下，目的地管理文件才会进入技术审查:

1.DMF处于活动状态。

2.DMF持有人提交了一式两份的授权书(如果是纸质版本)；如果DMF是以CTD格式编写的，无论是电子版还是纸质版，LOA都应包含在第1.4.1节中。LOA应包含DMF编号。

3.3。二甲基甲酰胺持有人向授权方(通常是制剂生产商)提交协助通知书。

4.授权方将注册信息提交给美国食品和药物管理局，其中包括复制的协助通知书。第1.4.2节应包括复制的协助通知书。

完整评估(完整评估)

在GDUFA(非专利药使用者费用行动)中，规定支持非专利药应用的第二类DMF需要完整性审查。参见指南“gdufa下第二类API dmfs的完整性评估”(ca指南)。

仿制药付款人法案包括DMF费用条款、完整性审查和与DMF持有人的沟通。GDUFA仅适用于支持ANDA应用的活性药物成分(原料药)ii型二甲基甲酰胺。不适用于广东发展金融有限公司的第二类直接甲醇燃料如下:

其他DMF第二类、第四类和第五类；

其他第二类债务管理框架:

仅支持NDAs或INDs；API中间体APIs制备过程中的物质制剂中间体制剂

通过完整性审查的DMF有一个要查询的Excel表，可以在FDA网站上找到。只有在该表中找到的DMF通过了完整性审查。目前这个excel表每周更新一次。

GDUFA下的二类DMF已通过行政复议，符合相关规定，将排队进行诚信审查。完整性审查不需要LOA。完整性审查所需的时间取决于工作量，可能需要数周时间。

注:债务管理框架文件在审查时应是最新的。根据DMFs法规(21RF 314.420(c)):

任何增加、更改或删除DMF的文件(除非本法规段落(d)中有规定)应一式两份提交，并应写下受影响DMF的名称、参考号、卷号和页码。

《债务管理框架指南》建议债务管理框架持有者每年更新一次债务管理框架。为确保债务管理基金文件是最新的，如果债务管理基金持有人在过去36个月内没有提交年度报告，美国食品和药物管理局会向其发送逾期通知信。如果DMF持有人未能在90天内回复FDA的逾期通知信，FDA将关闭DMF。

与各种债务管理框架相关的准则

第一类

2000年后，I型DMF不再被接受。二类、三类、四类DMF不需要在DMF中包含设备、人员或整体操作流程。只需包括DMF持有人的地址、生产地址和联系人的地址信息。

二类原料药和原料药中间体

参考指南:

1)《M4Q行业指南:CTD -质量》。

2)行业指南:ANDAs:原料药和产品的稳定性试验:问答指南草案

3) GDUFA

4)非物质文化遗产指南:Q11原料药的开发和生产

第三类包装材料-容器

参考指南:

1)行业指南:包装人类药物和生物制品的容器封闭系统:化学、制造和控制文件

2)MAPP 5015.5包装材料三类二甲基甲酰胺的临界胶束浓度审查

三型DMF要用CTD格式写。应根据美国石油学会的格式准备施工的单个组件和材料。例如，制造过程应包含在第2节中。组装的容器封闭系统可作为准备格式编写，例如，施工材料可写入第1节(3.2节，第1节:药品的设计和组成)，最终包装材料的释放标准可包含在第5节(3.2节，第5节:药品的控制)。

第四类:赋形剂、着色剂、香料及其原料

参考指南:

1)数字式万用表指南

2)行业指南:药物添加剂安全性评价的非临床研究(若毒理研究的CMC信息包含在第四类DMF中)

如果IV型DMF只含有单一物质，可以在CTD中以原料药的格式书写；如果含有混合物，比如香料的混合物，可以用CTD中的制剂格式书写。如果数据中包含毒理学研究的临界胶束浓度信息，毒理学研究的临界胶束浓度信息应包含在另一卷或多卷中。虽然最好以V型DMF的形式提交自主研究的CMC信息。在以电子方式提交的数据管理框架中，有关毒性研究的信息应包含在适当的模块中。

第五类:美国食品和药物管理局可接受的其他信息

参考指南:

1)《联邦法规汇编》第21卷第314.420(a)节

2)人类和兽药产品应用中灭菌过程验证提交文件的行业指南

根据法律规定，如果DMF持有人想申请V型DMF，必须给FDA一个获得FDA许可的许可(以上第二条指南无菌加工设施除外)。潜在的争端解决机制持有者应向dmfquestion@cder.fda.gov提出请求，

包括以下内容:

1.申请第五类直接甲醇燃料的必要性

2.提议的DMF名称

3.该信息不能包含在印度、NDA或ANDA的原因

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