光荣之旅世界各地都在关注的天然产物，vinigrol全合成的光荣之旅

▎学术经纬度/报告

许多有机合成化学家在提到天然产物vinigrol时，心情复杂。没有致力于它的全合成研究的人看着它:但愿我像星星月亮，每晚时间都是明亮的。Vinigrol就像橱窗前的白月光一样，寄托了许多“朝圣者”的愿望，只要想一想就会满足，成为近年来天然产物全合成领域的一颗耀眼的明星。接触过这种分子的人都把它当作自己心中的朱砂痣:他们得不到它。据了解，已有20多个独立的研究小组尝试过维尼洛尔的全合成研究，其中包括伍德沃德先生的学生，有机合成领域的领军人物E.J. Corey教授。作为逆合成分析概念的创始人，Corey教授从多个角度拆解了vinigrol的分子结构，设计了多条合成路线尝试其全合成，但均告失败，可见这个分子有多难。

红玫瑰和白玫瑰

得不到的永远在骚动，人们永远不会停止追随vinigrol。

(-)-)-维尼醇最早发现于1987年。日本科学家桥本雅史等人从一种名为Virgaria Nigriaf-5408的真菌中分离出这种二萜类天然产物。该分子包含两个顺式稠合的六元环和一个八元桥环。两个四元桥头堡碳分别位于顺式十氢萘C1和C5的轴向位置，形成具有一定刚性的稠合三环骨架，密集在空之间。此外，该分子中还有8个相邻的手性中心和3个OH官能团。这种核心结构如此独特，以至于迄今为止还没有在其他天然产品中发现过。为了让人们更直观地理解(-)-vinigrol 空的结构，我们在这里从分子的四个不同角度来展示。

(-) -长春新醇的分子结构

之所以分离出这种天然产物，是因为黑弗吉尼亚的代谢产物具有明显的抗高血压活性。之后，进一步研究了(-)-维尼格醇的生物活性，结果表明(-)-维尼格醇具有抑制低浓度血小板聚集和诱导高浓度血小板聚集等其他特性。此外，(-)-)-维诺罗还可以作为肿瘤坏死因子的拮抗剂，这意味着它在自身免疫性疾病的治疗和抗炎方面具有很大的应用潜力，还可以控制艾滋病病毒携带者的恶化和发展。

(-) -维尼醇合成的难点在于1，5-丁基十氢化萘。如上所述，这种结构首次出现在天然产物中，但相关的生物合成机制尚不清楚，因此没有理论指导为人们提供有效的合成策略。研究者只能借助之前的合成经验进行“试错”。分子中的八元桥环有很大的跨环张力，八个相邻的手性中心给(-) -长春新醇的合成带来很大的阻力。此外，即使成功构建了分子的核心碳骨架结构，后续的功能化修饰也会因空之间的拥挤而受到不同程度的影响。这种天然产物分子分离20多年来，已有30多篇期刊文章和10多篇博士论文涉及其合成研究进展。除了哈佛大学的E. J .科里教授，美国俄亥俄州立大学著名有机合成化学家利奥·a·帕奎特教授，法国巴黎理工大学的伊萨姆·汉纳教授的研究团队，也曾多次报道(-) -维诺醇的全合成研究，但均告失败。

(-)-Viniglo合成研究进展相关期刊论文和博士论文列表

Paquette教授指出，直接在顺式十氢萘骨架的基础上构建八元桥环是非常困难的。在C10和C11位点形成C-C键的前提条件是要通过构象转变使它们之间的距离适当变窄。但以模型化合物4为例，他们从理论上计算发现4b的能量比4a高12.5 kcal/mol左右，而且4在大多数情况下以4a的形式存在，所以C10和C11无法有效接近，很难形成C-C键。

建造(-)-(-)-乙烯基八元桥环的难点

虽然长期的坚持并没有使人们克服这个难题，但每一次尝试都为后人提供了建设性的指导，具有重要的参考价值，积累了丰富的(-) -维尼醇的合成经验。世界上没有路，更多的人会成为路...

菲尔·S·巴兰教授，2009

长江后浪推前浪，科里教授未完成的心愿被学生们实现了。2009年，美国斯克里普斯研究所的菲尔·S·巴兰教授第一次打破了(-)-vinigrol的魔咒，完成了其外消旋体的全合成，躲过了困扰众多有机合成研究者的噩梦。相关工作发表在J. am.chem.soc。

菲尔·S·巴兰教授

基于逆合成分析，巴兰教授的团队认为可以通过下图中化合物2的进一步转化来形成葡萄糖醛酸。2008年，他们完成了化合物5的合成，其中八元桥环的构建是通过两个[4+2]环加成反应实现的，首先在C4和C11位点引入碳碳键形成两组稠合的六元环，然后格罗布裂解破坏了上述碳碳键。

菲尔·S·巴兰教授最早提出的长春瑞滨逆合成分析

上图中，5和2的核心碳架结构非常相似，只是C9位缺少甲基修饰。直观上只需要将C8和C8a处的C=C双键转化为相应的顺式-β-甲基叔醇结构，环己酮部分转化为相应的环己烯醇，即可完成重要的结构修饰。尽管如此，他们还是做了很多努力把2变成1。因为2的稠合三环骨架空非常拥挤，C=C双键很难顺式双官能化，这个过程被延迟了。

然而，他们最终用溴化氢氧化物解决了这个问题。活性中间体可以通过将二溴甲醛肟与KHCO3混合来原位制备，然后在C8和C8a处与C=C双键进行1，3-偶极环加成，形成如下所示的中间体5。环加成过程具有优异的区域选择性和立体选择性，形成的溴化五元杂环可以通过后续的Saegusa脱氨作用转化为顺式-β-甲基叔醇结构。5进一步与DIBAL-H混合还原酮羰基，C10和C11的碳=碳双键在克拉布特里催化剂的作用下被还原和氢化。值得注意的是，C9位的甲基和C11位的异丙基会阻碍还原加氢，而酮羰基还原形成的OH会促进后续的加氢过程。只有在该反应条件下，才能获得目标中间体6。最后，巴兰教授的团队以3%的总收率，分23步完成了葡萄糖醛酸外消旋物的全合成。

葡萄糖醛酸外消旋物的全合成

Jon T. Njardarson教授，2013年

有了以上的基础，vinigrol的全合成似乎不再是不可逾越的鸿沟。其他研究小组也完成了这种天然产物的全合成。2013年，美国亚利桑那大学的乔恩·t·恩扎德森教授的研究团队在Angew . chem . int ed上报道了第二个全合成长春瑞外消旋物的案例，他们还通过一系列环化过程在C6和C12位置引入了一个C-C键，形成了两组稠合的六元环，然后进行沃顿裂解，得到了八元桥环。

乔恩·t·恩扎德森教授的葡萄酒酿造八人桥环建造策略

1由2，6-二烷氧基取代的苯酚出发，通过一锅氧化脱芳/分子内Diels-Alder反应和两步Heck型6-exo-trig系列环化可以构建核心碳架。这种快速构建核心结构的策略成为合成路线中的亮点。然而，在这项工作中，需要43个步骤来实现葡萄糖醛酸外消旋物的全合成，这是相对复杂的。

长春瑞滨核心碳框架的构建

罗教授，2019

2019年，北京大学的罗教授将该分子的合成路线缩短为20步，首次实现了其不对称合成。为了缩短天然产物分子的合成路线，减少无意义的氧化态调整是必须解决的关键问题。他们分析了(-)--)-vinigrol中三个羟基的位置，这种结构可以由相应的共轭甲酸环己二烯通过适当的氧化还原过程来构建。与前两部作品不同，他们没有直接操作八元桥环，而是拆解了一组六元桥环。在实际合成中，六元环是由α-吡喃酮穿过环并进一步串联消除CO2的第尔斯-阿尔德反应构建的。这个想法很新颖。然后，根据以前建立的合成吡喃酮的方法，他们进一步将3分解成环癸酮4，(S)-(-)-柠檬烯，从而开辟了(-)-长春新碱的合成路线。相关研究成果发表于J. am.chem.soc。

对罗·教授提出的(-) -长春新醇反相合成的分析

虽然合成路线的总收率仅为1.4%，但是反应的每一步都可以实现克级合成，而不涉及保护基团的操作。如果需要(-)-vinigenool(+)-vinigenool的对映体，只需要设计(R)-(+)-柠檬烯的合成路线即可。

李闯创教授，2019

与以往的合成策略相比，Diel-Alder反应似乎是构建(-)-vinigrol核心碳架的唯一途径，但事实并非如此。同年，中国南方科技大学李创创教授的研究团队在《J.am.chem.soc》杂志上报道了基于ⅱ型分子内[5+2]环加成策略的合成工作，实现了(-) -长春新醇的不对称合成，反应为线性14步反应。

这个分子内[5+2]环加成过程是本研究组首次建立的，反应涉及氧吡喃叶立德与烯烃的分子内环化，可以高效、高立体选择性地直接构建高度复杂的功能化桥联骨架。

李闯庄教授发展的第二类分子内[5+2]环加成反应

该团队设计的反相合成的分析思路是:参考前人的研究工作，相应的环己酮通过后续的官能团转化可以形成(-) -)-vinigrol，化合物3或其衍生物通过环化反应可以得到2，稠合双环中间体4通过作者开发的II型分子内[5+2]环加成反应可以实现高立体选择性的桥环构建。中间体4可以基于Achmatowicz反应可逆地推到5，然后手性氯代二氢香芹酮可以作为起始原料，实现天然产物分子的全合成。有鉴于此，这可能是(-)-vinigrol全合成的最短路线，并且在反应过程中不需要保护基修饰。

李闯庄教授提出的(-) -长春新醇的逆合成分析

至此，学术经纬团队简要介绍了所有已发表的vinigrol的全合成工作。从这个角度来看，虽然目前过渡金属催化的反应正在如火如荼地发展，烯烃复分解的过程也可以实现环化，但不得不承认，传统的环周反应在有机合成领域仍然发挥着不可替代的作用。

附言

2017年是伍德沃德先生诞辰100周年。4月，美国化学学会所属杂志《化学与工程新闻》以封面文章的形式，回顾了伍德沃德先生与化学的不解之缘，谱写了“现代有机合成之父”的传奇乐章。作者将自己的一生成就梳理成一个时间轴，包括他参与并独立合成的标志性天然产物分子:从奎宁到可的松到胆固醇，甚至与瑞士著名化学家阿尔伯特·艾申莫瑟(Albert Eschenmoser)合作，组织了来自14个国家的100多名合成化学家，完成了结构高度复杂的维生素B12的合成。如果把视觉镜头慢慢拉进来，整个人生一目了然地消耗殆尽，伍德沃德先生的人生可能就是在寻找各种极难合成的天然产物分子，发挥他的化学智慧，利用娴熟的合成技术，利用手中的拼图一步步做出完整的图案。不幸的是，老人于1979年去世，享年62岁。如果他不得不等待天然产物葡萄酒醇的出现，也许今天要写的内容应该有他的位置。