pitu 【ASCO第壹现场】程颖教授：rovalpituzumab tesirine如何征服SCLC——TRINITY研究引发的思考

年会将在美国芝加哥举行。本次年会的主题是“交付发现:扩大精确医学的覆盖范围”，美国临床肿瘤学会现任主席、达纳-法伯癌症研究所的布鲁斯·e·约翰逊教授将其解读为“专注于让精确医学成为现实，通过促进进步和延伸触角，让每位患者都有机会从中受益”。

作为临床肿瘤学领域享有盛誉、规模最大的学术会议，本次年会将迎来来自世界各地的32000余名肿瘤学及相关专业医生和研究人员，报告将展示5800余篇研究论文摘要。《中国医学论坛》的记者将亲自前往会议现场，与中国专家代表团携手，在第一时间为您传递现场的声音。请注意！

当地时间6月4日上午，召开了肺癌-非小细胞局部-区域/小细胞/其他胸部肿瘤专题会议。俄亥俄大学的David Carbone博士报道了一篇关于“rovalpituzumab tesirine治疗DLL3和治疗小细胞肺癌患者≥3行的安全性和有效性”的报告。《中国医学论坛》邀请吉林省肿瘤医院院长程英教授对此研究发表评论。

程英教授

研究

简介

背景

小细胞肺癌占肺癌的15%，目前对SCLC三线以上治疗仍无标准推荐。Rovalituzumab tesirine 是一种抗体偶联的靶向Notch配体DLL3的药物。DLL3在小细胞肺癌中高表达，但在正常组织中不表达。一期研究表明，rovalpituzumab tesirine对复发的SCLC和DLL3过表达的SCLC具有抗肿瘤活性，其毒性易于控制。

方式

TRINITY研究是一项开放标记的单臂ⅱ期研究，涉及rovalpituzumab tesirine治疗DLL3表达的小细胞肺癌。该研究包括以前接受过≥2次治疗的SCLC患者，包括≥1次含铂化疗、ECOG 0-1和稳定的中枢神经系统疾病。患者接受rovalpituzumab tesirine 0.3 mg/kg，iv，d1，每6周1次，共2个周期。免疫组化法检测DLL3的表达，DLL3高表达≥75%。主要研究终点，确定的客观有效率，总生存率。

结果

中期分析，该组共有199名患者，其中64%接受了三线治疗。最常见的药物相关毒性包括疲劳、光敏、胸腔积液、外周水肿、血小板减少和药物。DLL3高表达患者的中位无进展生存期为4.1个月，mOS期为6.7个月。

结论

Rovalpituzumab tesirine在治疗3线及以上小细胞肺癌的mPFS和mOS方面具有临床意义，并已证实Rova-T在治疗3线及以上小细胞肺癌方面具有抗肿瘤活性和有益效果。

特殊的

家庭评论

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rovalpituzumab tesirine治疗三线及以上SCLC与传统化疗相比，ORR相同，OS较好。Rovalpituzumab tesirine在小细胞肺癌三线治疗中仍值得期待，尤其是DLL3高表达患者。

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Notch信号通路在肺的分化和发育中起着重要作用。基因组分析显示，25%的小细胞肺癌有异常的Notch家族基因。DLL3是Notch信号中的配体。免疫组织化学显示DLL3在约80%的小细胞肺癌肿瘤组织和肿瘤细胞中表达，表明DLL3是小细胞肺癌的潜在治疗靶点。

Roalpituzumab tesirine是第一种靶向DLL3的抗体偶联药物。Roalpituzumab tesirine在ⅰ期研究中对小细胞肺癌有较好的疗效，开启了小细胞肺癌的精确治疗。2017年，Roalpituzumab Tesirine的第一期研究发表在《柳叶刀肿瘤》杂志上。在1-2个小细胞肺癌方案中，罗匹妥珠单抗替西林的ORR为16%，临床获益率为64%，PFS期中位数为4个月，OS期4.6个月。DLL3高表达患者，ORR为31%，临床获益率为85%，PFS期中位数为4.6个月，OS期5.8个月。人们已经看到Rovalituzumab Tesirine在治疗复发性小细胞肺癌，尤其是DLL3高表达的小细胞肺癌方面具有显著而持久的效果，并期待Rovalituzumab Tesirine的进一步研究结果。

今年3月，艾伯维公司公布了三一集团提交给美国食品和药物管理局的研究数据，要求加速批准罗匹妥珠单抗治疗小细胞肺癌。在177例三线及以上治疗的DLL3表达的小细胞肺癌中，罗哌妥珠单抗替西林的ORR为16%。OS期中位数为4.6个月，浇了一盆冷水，寄希望于充满无限期待的rovalpituzumab tesirine能改变SCLC的治疗困境。

随后，在今年的美国临床肿瘤学会年会上，宣布了涉及199名患者的TRINITY研究的进一步结果。对已发表的DLL3≥25%和DLL3≥75%的患者的结果进行分析，其中ORR为18%，临床受益率为71%，OS为6.7个月。查看两项rovalpituzumab tesirine治疗小细胞肺癌的研究前后的数据，发现Rova-T在ⅰ期和ⅱ期研究中对复发性小细胞肺癌的疗效相似，对DLL3高表达患者的益处更明显，这表明DLL3的表达对于筛查患者作为Rova-T治疗的伴随诊断是必不可少的。

Rovalpituzumab tesirine在小细胞肺癌ⅰ期和ⅱ期研究中治疗ORR和OS中DLL3高表达的患者更具优势。然而，三位一体研究中DLL3高表达的定义是≥75%，而一期研究中DLL3高表达的定义是≥50%。TRINITY研究还分析了DLL3表达≥25%的患者，发现DLL3表达≥25%的患者的ORR与DLL3表达≥75%的患者相似，DLL3表达≥75%的患者的临床获益率略好于DLL3表达≥25%的患者。DLL3高表达的理想截止值是25%，无论是50%还是75%都需要更多，另外DLL3这种理想的检测平台检测的抗体也需要在SCLC中进行大样本研究。

Rovalpituzumab tesirine作为SCLC精确治疗的先驱，有许多问题有待探索。与ⅰ期和ⅱ期研究相比，DLL3高表达SCLC患者的二线治疗优于三线治疗，三线治疗也优于ⅱ期研究中的三线治疗。这一结果是否表明Rova-T更适合治疗二线甚至一线小细胞肺癌？TAHOE研究、MERU研究、SCRX001-004研究正在进行中，我们充满期待。

从目前两项关于罗伐帕珠单抗泰斯林治疗小细胞肺癌的研究可以看出，虽然罗伐帕珠单抗泰斯林的ORR小于20%，但OS仍优于传统化疗，提示罗伐帕珠单抗泰斯林治疗复发性小细胞肺癌的合理临床终点的设定需要重新考虑。SCLC在中国的发病率高达20%左右，全球关于rovalpituzumab tesirine维持治疗和二线治疗的研究中国部分也将开启，这将回答这种药物在不同人群中的疗效问题，我们拭目以待。

此外，在现有的研究中，单用罗匹妥珠单抗治疗小细胞肺癌的疗效仍然有限。联合治疗是否能进一步提高疗效，如何平衡疗效和毒性，罗匹妥珠单抗联合化疗和免疫靶向药物的研究正在进行中。我们希望这些研究能告诉我们Roalpituzumab Tesirine在小细胞肺癌中的最佳治疗模式。

作者|程英·张爽