于乐成 解放军医院于乐成教授：乙肝抗病毒治疗的目标、停药相关问题漫谈

专家介绍

玉乐城

主任医师、教授、医学博士、博士后

解放军肝病中心副主任，解放军八一医院肝病治疗中心主任，南京中医药大学附属八一医院主任。中华医学会肝病分会药物性肝病组副组长，全军传染病专业委员会第一青年委员会副主席，重症肝病组成员，江苏省传染病分会成员。《中国肝病》通讯编委、《肝脏杂志》编委、《肝脏博士》编委、《临床肝胆疾病杂志》特约审稿人。中方协助赞比亚第15任组长兼内科学专家和坦桑尼亚第9任组长兼内科学专家。长期从事肝病、感染性疾病的临床诊疗工作。承担或参与国家和军队十余项课题的研究。他参与编写了22部专著和教材，并以总翻译、副总编辑、编委和学术秘书的身份发表了130多篇专业论文。

今天甘博士为您带来的是乐城教授对肝病治疗的专访:

1.记者:余教授，您好！随着医疗的进步和互联网的发展，许多临床医生和肝病患者已经能够理解慢性乙型肝炎抗病毒治疗的共识。然而，由于乙肝病毒不能像丙肝病毒一样被完全消除，许多慢性乙肝患者仍然不太明白慢性乙肝治疗可以达到什么目标，以及他们自己的疾病可以在多大程度上通过治疗达到目标。请谈谈CHB患者应该如何正确理解抗病毒治疗的目标，以及影响规范治疗的相关问题。

余乐成教授:的确，随着临床资料的不断积累，治疗药物的深入研究和可获得性的不断提高，医生和患者都更加重视慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，越来越多的患者接受抗病毒治疗，越来越多的患者年龄越来越大，受益于抗病毒治疗。但是在临床工作中，kanzo sensei经常需要回答患者的各种问题。

我们发现，对于普通的CHB患者来说，有两个最关心的主要问题。第一，抗病毒治疗能否达到彻底从体内消除乙肝病毒，彻底治愈乙肝的目的？根据自身条件，可以达到什么样的治疗目标，哪些因素会影响治疗依从性？二、治疗需要多长时间，是否可以在适当的时间安全停药，停药后是否会复发？这两个问题其实是密切相关的，先说第一个问题。

根据国内外关于乙型肝炎防治的指南或共识，普通CHB人群的治疗目标可分为:

短期目标是最大限度地抑制HBV复制，减少肝脏炎症和纤维化；

远期目标是延缓或减少失代偿性肝病的发生，延缓或减少相关并发症的发生，延缓或降低肝细胞癌的风险，延长生存期，提高生活质量。

虽然目前的抗病毒治疗方案仍难以完全消除体内HBV，无法达到基于“完全消除病毒”的治愈目标，但大量研究表明，目前的抗病毒治疗，尤其是核苷类似物治疗，可以达到最大限度抑制HBV复制的目的，进而可以达到良好的治疗效果。少量病毒或处于沉默状态的病毒对肝脏无明显损害。因此，慢性乙型肝炎患者不必担心和犹豫，因为很难将HBV完全从他们的身体中移除。

影响抗病毒治疗的因素很多。除了HBV病毒感染的时机、HBV病毒的复制状态、机体的免疫功能状态等因素外，还与选择的抗病毒治疗方案有关。相信大家从不同渠道对这些因素都有很深的了解。另一个需要特别强调的因素是患者的治疗依从性，即患者能否坚持规范化治疗和随访。

2.记者:临床治疗CHB期间，可以停药吗？如何才能保证安全停药？

余乐成教授:CHB治疗是否以及何时可以安全停药，是患者朋友非常关心的问题。患者能否停药与采用的治疗方案和患者对治疗的反应密切相关。

目前，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗方案主要分为两类:

长效干扰素疗法；

NA处理。

此外，还有少数患者使用两种药物的联合或序贯治疗。PegIFNα的疗程一般为1 ~ 1.5年。无论治疗效果如何，1 ~ 1.5年后可考虑直接停药，但停药后应注意监测肝功能、病毒定量等指标。当部分患者用聚乙二醇干扰素α治疗1 ~ 1.5年，虽然HBsAg等指标未转阴，但如果HBsAg、HBeAg、HBV DNA等指标呈进行性下降趋势，可适当延长疗程，直至达到最佳疗效，然后停药，即HBsAg转阴，最好有抗HBs的外观。NA抗病毒治疗方案在临床上的应用远不止PegIFNα；根据作者的经验，两种药物的使用人数比例约为30:1至50:1。因此，钠的疗程和停药是临床上最重要的问题。

要了解CHB患者是否以及何时可以停用NA，首先要了解NA抗病毒治疗的相关终点。目前，无肝硬化的普通慢性乙型肝炎人群抗病毒治疗的终点指标包括:

主要终点，即HBV DNA的长期抑制；

一个有价值但不太可靠的终点指标，即有无抗-HBe血清转化的HBeG阳性患者的HBeG清除率；

附加终点指标，即血清ALT恢复正常。

理想的终点指标，即HBsAg清除率，有无抗HBs血清转化，少数患者即可达到。

满足第一项称为“基本终点”，满足第一至第三项称为“满意终点”，满足全部四项称为“理想终点”。第一次达到“基本终点”和“满意终点”，并不意味着可以立即停止NA，而只是表明符合与停药相关的基本条件。之后，在“考虑停药”之前，至少应采取适当时间的巩固治疗；而“可以考虑停药”并不代表“一定要停药”或“安全停药”，所以停药后要定期复查，以便及时警惕疾病复发。另一方面，满足全部四项的“理想终点”被认为是“临床治愈”，这是国际和国内公认的安全停药标准。但现实生活中，毕竟只有少数患者能够达到“临床治愈”或“功能治愈”的标准，可以停药。对于大多数不能转HBsAg阴性和抗HBs阳性的患者，能否安全停药？什么时候可以停药？要看具体情况。

对于HBeAg阳性的CHB患者，在欧美，由于多为儿童或成人感染，基因型多为A型，建议达到“满意终点”，巩固治疗至少12个月后考虑停止治疗。但在我国，多为母婴垂直传播，基因型C和B占优势，免疫耐受期相对较长，免疫激活往往不足。因此，建议NA治疗达到“满意终点”后，巩固治疗至少维持3年不变，方可停药；同时强调继续延长疗程可以进一步降低复发风险，说明很多此类患者强化治疗3年后停药并不是绝对安全的，贸然服药后仍有复发风险。

对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，欧洲建议≥3年检测不到HBV DNA，可考虑停药。但国内的研究表明，此类患者过早停用na后复发率较高，应进行治疗，直至不能连续检测到HBV DNA，且每6个月至少复查3次可确认HBsAg消失。对于CHB肝硬化患者，只要检测到HBV DNA，国内外建议原则上长期使用NA；其中，对于HBeG阳性的肝硬化患者，即使HBeG转阴、抗HBe转阳，也应继续治疗，除非有特别可靠的停药指征，如HBV DNA、HBsAg继续转阴。

那么对于国内的CHB患者，na治疗已经达到了“满意终点”和推荐巩固治疗时间，但还没有达到“理想终点”或“临床治愈”标准，可以安全停药吗？临床上，我们经常遇到一些患者因各种原因选择停药，其结局可分为以下三类:

部分患者停药后可长期保持稳定。虽然还没有达到“临床治愈”的标准，但已经安全停药。

部分患者停药几个月后可以保持病情稳定，但之后病毒开始复制，肝炎复发。

其他患者停药后迅速复发。比如湘雅二院陈军教授曾经治疗过一个HBeAg阳性的病人。NA治疗后HBeAg转阴，抗HBe转阳，HBV DNA继续转阴，已巩固3年。然而，患者在停止钠约2周后出现肝功能衰竭。

可以看出，不同患者停药后的结局差异很大。那么，是否有一些客观指标帮助临床判断哪些患者可以安全停药，哪些患者应该继续坚持治疗呢？最近，卢等人检测了血清前基因组RNA，结果显示，血清pRNA阴性患者停药24周后的复发率远低于血清pRNA阳性患者停药后的复发率。因此，血清HBV pgRNA有助于判断患者是否可以安全停药。NA治疗后，血清HBV DNA和HBV pgRNA可保持不可检测，但HBsAg仍为阳性，被称为“准临床治愈”或“准功能治愈”，因为被认为接近“临床治愈”或“功能治愈”。我们期待HBV pgRNA的商业检测试剂盒尽快上市，以帮助指导NA的安全停用。

另一方面，需要注意的是，毕竟少数血清HBV pgRNA阴性的患者最终会复发，因此有必要继续探讨HBV共价闭合环DNA和HBV核心相关抗原等其他指标在帮助判断NA戒断时机方面的价值。

3.记者:为了保证治疗的疗效和安全性，并根据自己的情况最大限度地发挥最佳疗效，您对患者和朋友还有其他建议吗？

余乐成教授:结合我个人治疗大量乙肝、肝硬化及相关疾病患者的临床经验，对CHB患者有几点非常重要的提醒或建议:

首先要正确认识NA的“长期稳定性”问题。很多患者的朋友觉得服用NA的疗程太长，对“长期治疗”的提法有很多疑问，觉得停药的时机还很遥远，心理上不太容易接受。其实患者要考虑的是，如果服用NA治疗CHB，一般每天只需要服用一片，少数患者每天最多服用两片。不良反应少，每日治疗费用也不高，远比治疗其他很多慢性病和一日三餐简单。而且确实有少部分患者可以在适当的时间达到安全停药的标准。

第二，要摒弃“治疗等于无药可救”的错误观念。很多患者认为，即使长期用NA治疗，也无法达到根除HBV的目的，治愈和不可治愈，或者是否按时服药也没有太大区别。这种理解是非常不可取的。需要了解的是，虽然HBV很难从体内完全消除，但只要HBV复制得到有效控制，疾病就会得到有效缓解甚至基本痊愈，肝硬化和肝癌的风险也会大大降低。需要治疗的时候千万不要拒绝治疗，这样会导致因噎废食，即使病情发展到严重的程度，即使费用翻倍，也无法达到及时适当抗病毒治疗对肝脏的保护。

第三，不能随意减少和停止吸毒。很多患者由于工作繁忙、购药不方便、经济原因或懒惰等原因，自行减少或停止NA。这是一种危险行为，可能导致耐药风险增加，复发加重，应坚决避免。

第四，要注意定期复习。对于没有妊娠、免疫抑制、器官移植、血液透析、多重病毒重叠感染等特殊情况的普通CHB患者，通常每3-6个月根据肝炎的活动程度、有无肝硬化及其程度、耐药风险等进行复查。复查项目包括腹部b超、甲胎蛋白、肝弹性等。)，病毒定量，病毒抗原，病毒抗体定量，肝功能，肾功能，血磷等电解质，血常规等。这些项目可以根据具体情况全部或部分重新审查。当怀疑耐药时，应考虑HBV DNA突变检测，以指导治疗方案的调整。需要提醒患者和朋友，很多患者对定期复查不够重视，1 ~ 2年甚至更长时间才复查一次，以致不能及时发现病毒突变、部分药物不良反应和早期肝癌。这样的教训在临床上并不少见。

第五，要找对医生。患者必须找到有足够知识和经验的肝脏专家，并接受最合理的治疗指导。有些患者相信亲友和网络的虚假宣传，甚至相信非肝病专家的建议，随意服用所谓的中药偏方治疗，会大大增加乙肝复发的风险，严重者甚至威胁生命。

总之，希望CHB患者的朋友能够保持良好的治疗依从性，积极与肝病专家沟通，定期接受检查和评估，及时对疗效、安全性、停药的可能性和停药的风险做出正确的评估，以确保达到最佳的治疗目标。