盘点 | 3分钟读懂蛋白酶体抑制剂的研发现状

在过去的几十年里，人们逐渐意识到，蛋白酶体在某些癌症类型中可以成为潜在的成药靶点。2003年，首款蛋白酶体抑制剂获批上市。随后，这一领域陷入了接近10年的沉默，直到2012年，第二款针对这一复合体的新药才来到患者身边。这类新药能治疗怎样的疾病？它有怎样的瓶颈？未来的研发潜力又是如何？在这篇文章中，我们将为各位读者整理相关的数据。

什么是蛋白酶体？

在细胞内，每时每刻都会合成大量新的蛋白质，也有大量旧的蛋白质会被降解。为了维持细胞的正常工作，蛋白质水平的动态稳定至关重要。在细胞内，大部分蛋白是由泛素-蛋白酶体系统降解的——细胞如果觉得一个蛋白已经失去了作用，就会给它打上泛素的“标签”。这就好像是快递单一样，把蛋白送往蛋白酶体这个“垃圾处理厂”。在那里，蛋白质会被降解成多肽，供细胞重复利用。

▲蛋白酶体的作用机理（图片来源：参考资料[1]）

治疗癌症的革命性新药

多发性骨髓瘤是蛋白酶体抑制剂可以大展身手的疾病领域。人们发现多发性骨髓瘤细胞对蛋白酶体的活性有很高的依赖性——这些细胞会产生大量异常蛋白，为细胞带来了巨大的压力。因此，多发性骨髓瘤细胞会开足蛋白酶体工厂的马力，清除体内的异常蛋白。如果我们抑制蛋白酶体的功能，就会让癌细胞不堪重负，最终崩溃和死亡。

在实际应用中，蛋白酶体抑制剂的效果可谓是“革命性”。2003年，美国FDA批准了第一款蛋白酶体抑制剂bortezomib。它能将多发性骨髓瘤患者的生存期提高2-3倍！

获批的蛋白酶体抑制剂

目前，一共三款蛋白酶体抑制剂得到了美国FDA的批准，它们分别是：

新药名称：Velcade（bortezomib）

研发公司：Millennium Pharmaceuticals

上市年份：2003

作用机理：Bortezomib中的硼原子能结合26S蛋白酶体的催化位点，抑制其活性。

新药名称：Kyprolis（carfilzomib）

研发公司：Onyx Pharmaceuticals

上市年份：2012

作用机理：Carfilzomib能不可逆地结合20S蛋白酶体，抑制它的胰凝乳蛋白酶活性。

新药名称：Ninlaro（ixazomib）

研发公司：武田（Takeda）

上市年份：2015

作用机理：Ixazomib可选择性地结合蛋白酶体的PSMB5亚基，抑制它的活性。从机理上看，ixazomib与bortezomib较为一致。但ixazomib是首款可口服的蛋白酶体抑制剂。

蛋白酶体抑制剂研发管线

Clinicaltrials.gov的数据表明，数款蛋白酶体抑制剂正在临床研究之中。它们有望在未来进一步扩充这类新药的数量。

新药名称：Marizomib

研发公司：Celgene

临床阶段：3期

治疗疾病：胶质母细胞瘤

作用机理：Marizomib是一种全新的蛋白酶体抑制剂，可以透过穿透血脑屏障进入大脑。它能够抑制蛋白酶体的所有三个亚基。最初，它曾用于多发性骨髓瘤的治疗。在Celgene收购这款药物后，决定将其用于胶质母细胞瘤的治疗。

新药名称：Oprozomib

研发公司：Amgen

临床阶段：1/2期

治疗疾病：多发性骨髓瘤

作用机理：Oprozomib也是一款口服的蛋白酶体抑制剂，它能抑制蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶活性。

蛋白酶体抑制剂的耐药性

由于作用机理较为单一，蛋白酶体抑制剂也容易产生耐药性。一般来说，蛋白酶体抑制剂的耐药性可以分为以下几种：基因突变导致蛋白酶体与抑制剂的结合能力下降；基因突变导致蛋白酶体亚基表达量上升，让抑制剂失去效果；特定蛋白的表达让抑制剂在癌细胞周围的浓度下降。

蛋白酶体抑制剂的组合疗法

为了进一步提高蛋白酶体抑制剂的疗效，诸多医药公司正在开发组合疗法，常见组合为与来那度胺和地塞米松联用。此外，BCL-2抑制剂Venetoclax、免疫调节剂Pomalyst、CD319抑制剂Empliciti、乃至PD-1抑制剂也都是可用的选择。

另外一些组合疗法则包括了新颖的药物或医疗设备，譬如HIV蛋白酶抑制剂nelfinavir、抗肿瘤电场设备Optune也有望与蛋白酶体抑制剂形成组合。

随着人们对于疾病成因了解的逐渐加深，可以想象，蛋白酶体作为一类重要靶点，未来有望在更多疾病领域展现自己的潜力。无论是血液癌症还是实体肿瘤，我们期待蛋白酶体抑制剂能为患者带来新的希望。

参考资料：

[1] Overview of Proteasome Inhibitor-Based Anti-cancer Therapies: Perspective on Bortezomib and Second Generation Proteasome Inhibitors versus Future Generation Inhibitors of Ubiquitin-Proteasome System

[2] Multiple Myeloma Drugs and Chemotherapy – 纪念斯隆·凯特琳癌症中心

[3] Multiple myeloma – 梅奥诊所

[4] Clinicaltrials.gov

[5] The resistance mechanisms of proteasome inhibitor bortezomib